内蒙古自治区 包头Atezolizumab注射液临床试验误工费10901元

1、试验目的
本项研究的目的是评价Atezolizumab作为二线治疗药物在局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌患者中的安全性。本研究还将评价Atezolizumab的治疗疗效并探索可能与Atezolizumab相关的肿瘤标志物。

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

3、入选标准

1	签署知情同意书
2	年龄≥18岁
3	组织学证实的局部晚期（T4b、任何N；或者任何T、N2？3）或转移性（M1，IV期）尿路上皮或非上皮癌 – 尿路癌症包括膀胱癌、输尿管癌、尿道癌和肾盂癌 – 原发性非尿路上皮癌包括WHO分类中列出的所有亚型（参见附录8） 关键合格性标准： - 局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌 - 前序1-3线治疗期间或治疗后出现疾病进展 - ECOG PS为0、1或2 - 强制性采集肿瘤样本 直至临床获益消失，出现不可接受的毒性，研究者或患者决定退出研究，或患者死亡 Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 30/MO29983,研究方案,中文版本 5.0,2017 年 7 月 1 日;基于英文版方案 5.0,2017 年 5 月 19 日 如果经过不同研究中心两位病理学专家的独立审查，允许Bellini集合管癌患者入选研究 – 排除淋巴瘤、肉瘤和肾细胞癌
4	根据实体瘤疗效评价标准第1.1版具有可测量和/或不可测量病灶的患者允许入选
5	既往必须接受过1种联合化疗方案（如MVAC、GC等）来治疗无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌 – 之前接受过辅助/新辅助化疗，且在治疗12个月内出现疾病进展的患者允许入选 – 无法耐受之前全身治疗的患者允许入选，前提是至少接受过2个周期的治疗 – 允许患者接受以铂类或非铂类药物为基础的化疗方案
6	具有可用于提交的代表性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本组织块 – 仅接受采用空芯针（≥3个针芯）、打孔、切除、或钳式活检等方法获取的组织样本。细针穿刺、刷涂、骨组织以及灌洗样本不予接受。 – 如果无法提供适当的肿瘤样本，可在研究筛选期进行活检样本采集。 – 仅对于当地法律和法规禁止发送肿瘤样本组织块至外部中心实验室的中心，标本切片可以接受。每个肿瘤样本必须准备和发送15张未染色的连续肿瘤样本切片。详细信息参见样本处理手册。
7	东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0、1或2。
8	预期寿命≥12周
9	按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在首次研究治疗前2周内获得： – 中性粒细胞绝对计数≥1500个细胞/μL（在首次研究药物治疗前的2周内未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗） – 白细胞计数＞ 2500/μL – 淋巴细胞计数≥500/μL – 血小板计数≥ 100,000/μL（在首次研究药物治疗前的2周内未接受输血治疗） – 血红蛋白≥ 9.0 g/dL（为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗）– 天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶≤2.5×正常上限（ULN），但下列情况除外： 确诊肝转移的患者：AST和/或ALT ≤ 5 × ULN 有肝或骨转移证据的患者：碱性磷酸酶≤5×ULN。 – 血清胆红素≤ 1.5 × ULN。血清胆红素水平≤ 3 × ULN的Gilbert病患者可入选 – 肌酐清除率≥ 15 mL/min（Cockcroft-Gault公式计算的数据） – 国际标准化比值（INR）以及活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5 ×ULN。这一标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，必须是在一个稳定的剂量。
10	已接受过治疗的无症状性中枢神经系统（CNS）转移患者，只要符合下列所有标准，即可参与本项研究： – 中枢神经系统之外的可评估病灶 – 无颅内或脊髓出血病史 – 无显著的血管源性水肿证据 – 开始研究治疗前7天内未进行立体定向放疗或开始研究治疗前2周内未进行全脑放疗或神经外科切除术 – 筛选CNS影像学检查距离完成放疗或手术切除的时间≥2周 – 在CNS定向治疗结束后至筛选期影像学检查之间的影像学检查证实中期稳定（即，无疾病进展） 注意：允许患者接受稳定剂量的抗惊厥药物或≤ 20 mg/日泼尼松（或剂量当量）治疗
11	对于具有生育能力的女性：同意在治疗期间以及Atezolizumab末次给药后至少5个月内禁欲（避免异性性交）或采取年失败率＜1%的避孕措施 – 已过月经初潮但尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥12个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过绝育手术（摘除卵巢和/或子宫），则认为该患者有生育能力。 – 年避孕失败率＜1%的避孕措施包括双侧输卵管结扎、男性绝育和正确使用已确立的抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器，以及铜质宫内节育器。 Atezolizumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd 32/MO29983,研究方案,中文版本 5.0,2017 年 7 月 1 日;基于英文版方案 5.0,2017 年 5 月 19 日 – 应相对于临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式，评价性禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，日历法、排卵期法、基础体温或排卵后法）和体外射精方法均为不可接受的避孕方法。
12	研究者认为受试者能够遵守本研究方案
13	针对无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌，必须接受过至少一线（且不超过三线）药物治疗，且在治疗期间或治疗后出现疾病进展 – 之前接受过辅助/新辅助化疗，且在治疗12个月内出现疾病进展的患者视为针对转移性疾病接受一线治疗 – 无法耐受之前全身治疗的患者允许入选，前提是至少接受过2个周期的治疗 – 允许患者接受以铂类或非铂类药物为基础的化疗方案 – 针对局部晚期疾病给予以治愈目的的放射增敏的低剂量化疗不视为全身化疗。

4、排除标准

1	之前针对无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮或非上皮癌接受过三线以上的全身治疗
2	在开始研究治疗前4周内，接受了其他试验药物治疗或参与其他以治疗为目的的临床试验 – 在开始研究治疗前4周内，参加了以治疗为目的的其他临床试验，但在试验前未接受活性药物治疗的患者允许入组。 – 在开始研究治疗前4周内，参加了以治疗为目的的其他临床试验，但处于之前试验的随访期内，且在启动研究治疗前停用活性药物治疗≥4周的患者允许入组。
3	研究治疗开始前2周内接受过化疗
4	研究入选时正在接受放疗（针对中枢神经系统的放疗，请参见入选标准10）
5	处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间怀孕 – 未绝经（绝经定义为非治疗诱导性闭经≥12个月）或未进行绝育手术的女性，在开始试验药物治疗的前2周内，血清妊娠检测结果必须呈阴性。
6	有证据显示存在未控制的严重合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性，包括严重肝脏疾病（如肝硬化、未控制的严重癫痫疾病，或上腔静脉综合征）
7	重大心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（III级或更高）、3个月内发生过心肌梗死、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛 – 已知患有冠状动脉疾病、或左心室射血分数＜50%的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家
8	提示需要接受肾脏移植的严重肾脏疾病
9	开始研究治疗前2周内出现严重感染的症状和体征，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等
10	开始研究治疗前4周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）
11	对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、过敏反应或其他超敏反应病史
12	已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或Atezolizumab制剂任何成分过敏或有超敏反应
13	存在自身免疫性疾病（附录5）病史的患者允许入选，前提是该类疾病得到控制，且在过去的12周内接受了稳定治疗（即，相同治疗、相同剂量），下述情况除外： – 患者接受阿贝西普或贝拉西普合并治疗，除非治疗已暂停>8周 – 存在严重或危及生命的免疫相关事件病史的患者 – 允许患者在入选研究时存在不超过1种自身免疫性疾病，除非其中一种疾病为： 接受稳定剂量甲状腺激素替代疗法的自身免疫相关的甲状腺机能减退 接受稳定剂量胰岛素治疗的已得到控制I型糖尿病 存在诸如特应性疾病或者儿童期关节痛等此类病史，该情况下出现临床疑似自身免疫病的可能性较小。另外，不排除经感染药物治疗后缓解的急性感染性疾病出现一过性自身免疫性表现（例如，急性莱姆关节炎） 白癜风
14	既往接受过异基因造血干细胞移植或实体器官移植
15	有特发性肺纤维化病史（包括肺炎）、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎，隐源性机化性肺炎），或筛选期胸部计算机断层扫描（CT）发现活动性肺炎证据 – 放疗区域存在放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究
16	活动性乙型肝炎（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果阳性）或丙型肝炎患者 – 既往HBV感染或HBV感染已治愈（定义为HBsAg检测结果阴性和乙肝病毒核心抗体阳性[抗-HBC]抗体检测结果阳性）的患者可参与本项研究 – 对于HCV抗体检测结果阳性的患者，仅当HCV RNA的聚合酶链反应（PCR）检测结果为阴性时才可参与本项研究
17	活动性结核
18	研究治疗启动前4周内使用活化减毒疫苗 – 流感疫苗仅允许在流感季节接种（如北半球：约10月至次年3月；南半球：4月至9月），且必须不能为减毒活疫苗。 – 患者在开始研究治疗前4周内或者在研究治疗期间的任何时间或研究结束后的5个月内，均不得进行减毒活流感疫苗接种（例如：FluMist？）
19	既往接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断疗法，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体治疗 – 允许入选既往接受过抗CTLA-4治疗的患者，前提是从抗CTLA-4末次给药至Atezolizumab首次给药之间的时间至少为5个半衰期（大约75天），且患者在抗CTLA-4给药期间未出现重度免疫相关不良反应（NCI CTCAE3级或4级）
20	开始研究治疗前4周内或药物5个半衰期内（以短者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2） – 既往接受癌症疫苗和细胞免疫治疗的患者允许入选
21	特别是针对无自身免疫疾病的患者：开始研究治疗前2周内接受过全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子制剂），或者预期在研究治疗期间需要使用全身免疫抑制药物– 对于存在中枢神经系统转移的患者，泼尼松剂量（或者剂量当量）≤ 20 mg/日是可以接受的 – 应与医学监查员讨论长期使用泼尼松或同等药物的情况 – 允许慢性阻塞性肺疾病的患者使用吸入性皮质类固醇；体位性低血压的患者使用盐皮质激素（如氟氢可的松）；肾上腺功能不全的患者补充低剂量的皮质类固醇，以及外用类固醇治疗皮肤病。 注意：对于患有自身免疫性疾病的患者而言，如果患者的自身免疫性疾病得到控制，且在过去12周内接受稳定治疗（即，相同治疗，相同剂量），允许使用免疫抑制药物。
22	第1周期第1天前5年内患有本方案研究肿瘤以外的其他恶性肿瘤 – 局限性低风险前列腺癌（定义为≤ pT2b期，Gleason评分≤7，前列腺癌诊断时的前列腺特异性抗原[PSA]≤20 ng/mL）的患者接受过根治性治疗且未无PSA复发的患者可入组研究–未接受过治疗且接受主动监测的既存低风险前列腺癌（定义为T1/T2a期，Gleason评分≤6分且PSA≤10ng/mL）患者可入选研究。 – 转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤患者可入选研究（例如，5年转移或死亡风险＜5%），前提是满足下列条件：预期经治疗可痊愈的恶性肿瘤（如经充分治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，根治性手术治疗的导管原位癌）。 随访影像学检查和任何疾病特异性肿瘤标志物未显示复发或转移证据