广西壮族自治区 梧州帕博利珠单抗试药误工费10882元

1、试验目的
比较帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗治疗可行化疗的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的局部复发无法手术或转移性乳腺癌的有效性和安全性

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

3、入选标准

1	患有局部复发无法手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌，既往未在非治愈性阶段接受过细胞毒化疗。
2	针对转移性HR+/HER2-疾病经过至少2线内分泌治疗发生疾病进展，其中至少1线与CDK4/6抑制剂联合使用；或针对转移性HR+/HER2-疾病经过一线内分泌治疗发生疾病进展，且在原发性肿瘤根治性手术后24个月内且在辅助内分泌治疗期间复发。需要既往接受CDK4/6抑制剂治疗（转移阶段和/或辅助阶段）；或既往未接受过CDK 4/6抑制剂治疗，则受试者必须在转移性疾病的一线内分泌治疗开始后的6个月内发生进展，并且在原发性肿瘤根治性手术后24个月内且在辅助内分泌治疗期间复发。
3	在进入研究前的最后一次内分泌疗法期间或之后，出现了经确认的进展（对于出现新转移病灶的受试者，经由研究者根据RECIST 1.1评估的扫描结果和/或组织学[活检或细胞学]证实）。 o基于研究者根据RECIST 1.1对转移性疾病最后一次内分泌疗法（或联合治疗）开始后至少2次扫描结果的审查，有证据表明PD。随机分组前，扫描结果必须提交给CIV。CIV必须在随机分组前确认提交的扫描结果具有可接受的诊断质量。请参考第8.2.1.1节：为确认疾病进展的试验前扫描。 o提示肿瘤标志物升高的实验室报告不能作为局部或远处疾病复发的证据。
4	符合以下标准的可行化疗者： o如果在完成根治性治疗（例如，原发性乳腺肿瘤手术日期或最后一次辅助化疗日期，以后发生者为准）和首次记录的局部或远处疾病复发之间≥12个月，则在新辅助/辅助阶段接受过紫杉烷类和/或蒽环类药物治疗的受试者可以接受相同类型的化疗（紫杉烷类或蒽环类药物）。 o选择接受多柔比星脂质体的受试者，在首次给药前进行的ECHO或MUGA扫描的评估的LVEF必须至少为50％或机构正常限度以上。 o对于初诊即为转移性疾病的乳腺癌受试者，如果在其转移性HR+/HER2-疾病阶段接受了至少2线内分泌治疗后发生了疾病进展，且其中至少1线与CDK4/6抑制剂联合使用，同时在进入研究前的最后一次内分泌治疗期间，出现了经确认的进展（经扫描和/或组织学[活检或细胞学]确认），则其有资格参加研究。提示肿瘤标志物升高的实验室报告不能作为局部或远处疾病复发的证据，除非同时有注明日期的活检、病理或影像学报告。
5	提供新的或最近获得的粗针穿刺活检组织，最好有多条粗针穿刺组织，取自既往未接受放射的局部复发或远处（转移性）病灶，用于中心判定激素受体（ER和PgR）、HER2和PD-L1状态。如果需要进行新的活检，则需要在肿瘤基线扫描评估之前进行。
6	最近的肿瘤活检组织经过中心确认的PD-L1 CPS≥1且根据最新的ASCO/CAP指南定义的HR+（ER和/或PgR）/HER2–乳腺癌。
7	首次研究给药前7天内评估的ECOG状态为0或1。
8	在研究治疗开始前10天内具有充分的器官功能。
9	受试者在签署知情同意书时至少满18岁。
10	如果男性受试者同意在研究干预期间以及最后一次化疗给药后至少90天内遵循以下条件，则有资格参与研究： ？不得捐献精子 以及： ？禁止异性性交是其首选和惯常的生活方式（长期和持续禁欲），并同意保持禁欲 或 ？必须同意使用避孕措施，除非被确认为无精子症（输精管结扎或继发的医学原因[附录5]），详情如下： ？同意在与目前未怀孕的WOCBP进行阴茎-阴道性交时使用男用避孕套并且伴侣使用额外的避孕方法。注意：有怀孕或哺乳期伴侣的男性必须同意避免进行阴茎-阴道性交或在每次阴茎-阴道插入期间使用男用避孕套。 ？男性使用的避孕措施应符合有关临床研究参与者避孕方法的当地规定。如果当地说明书中任何研究干预措施的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地说明书要求。
11	女性受试者如果未怀孕或未哺乳，且至少符合下列条件之一，则有资格参加： ？不是WOCBP 或 ？是WOCBP，如附录5所述，在干预期间和最后一次化疗给药后至少180天或帕博利珠单抗最后一次给药后120天，以后发生者为准，使用高效的且使用者依赖性较低的避孕方法（每年失败率<1%），或者将禁止异性性交作为其首选和惯常的生活方式（长期和持续禁欲），并同意在此期间不出于生殖目的将卵子（卵子、卵母细胞）捐献给他人或冷冻/储存供自己使用。研究者应评估与研究干预第一次给药相关的避孕方法失败的可能性（即，不依从、最近开始）。 ？按照当地法规的要求，WOCBP在研究干预第一次给药前24h内（尿液）或72h内（血清）的高敏感性妊娠试验[尿液或血清]必须为阴性。 ？如果尿检不能确认为阴性（如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果呈阳性，受试者必须被排除在外。 ？对于研究干预期间和之后的妊娠试验的其他要求见第8.3.6节。 ？研究者负责审查病史、月经史和近期性行为，以降低纳入未发现的早期妊娠女性的风险。 ？女性使用的避孕措施应符合有关临床研究参与者避孕方法的当地规定。如果当地说明书中任何研究干预措施的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地说明书要求。
12	受试者（或其法定代表，如适用）提供本研究的书面知情同意书。受试者也可以提供未来生物医学研究同意书。但是，受试者可以仅参与主体研究，而不参与未来生物医学研究。
13	由当地研究中心研究员/放射科医生根据RECIST 1.1评估，有可测量的病灶。如果位于既往放疗区域的病灶出现了基于RECIST 1.1的进展，则这些病灶被认为是可测量的。仅有骨病灶的受试者必须有伴可测量软组织成分的骨病灶。
14	如果接受骨吸收治疗，包括但不限于双膦酸盐或地舒单抗，必须在随机分组日期之前已经接受≥4周的稳定剂量。
15	HBsAg阳性的受试者如果在研究干预首次给药前至少接受了4周的HBV抗病毒治疗，并且在随机分组前未检测到HBV病毒载量，则可入组。
16	有丙型肝炎病毒感染史的受试者，如果在筛选时未检测到丙型肝炎病毒载量，则符合资格。

4、排除标准

1	患有可接受治愈性治疗的乳腺癌。
2	有任何病史或当前证据表明存在根据目前当地批准的说明书有明确禁止的任何状况（例如，输血依赖性贫血或血小板减少症）、治疗或实验室异常，其可能会混淆研究结果、影响受试者参与整个研究或研究者认为不符合受试者的最佳利益。
3	有严重心脏病，如： ？过去6个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征或冠状动脉成形术/支架置入术/搭桥术史； ？CHF NYHA II-IV级或CHF NYHA III或IV级病史。
4	具有晚期/转移性、症状性内脏扩散，并有迅速演变为危及生命的并发症的风险，如淋巴管肺转移、骨髓替代、癌性脑膜炎、严重症状性肝转移、需要补充氧气的呼吸短促、需要补充氧气的症状性胸腔积液、症状性心包积液、症状性腹膜癌或者需要快速控制症状。
5	仅有皮肤受累。除皮肤受累外，患有符合先前标准的转移性疾病的受试者可以入组。
6	有已知的胚系BRCA突变（有害或疑似有害），且之前未接受过PARP抑制剂治疗。
7	既往接受过针对局部复发无法手术或转移性乳腺癌的化疗。
8	既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对另一刺激性或共抑制性T细胞受体（例如CTLA-4、OX-40、CD137）的药物治疗。
9	在随机分组前4周内接受过其他研究性药物的全身抗肿瘤治疗。
10	在研究干预开始前接受过姑息性放射治疗，且尚未从所有放射相关毒性中恢复和/或需要皮质类固醇治疗，和/或患有放射性肺炎。姑息性放射治疗（定义为≤2周的放射治疗时间）至少需要1周的洗脱期。≥25%的骨髓既往接受过放射治疗的受试者（无论何时接受放射治疗）均不符合资格。
11	在研究干预首次给药前30天内接种活疫苗或减毒活疫苗。允许接种灭活疫苗。
12	目前正在参与、或在研究干预首次给药前4周内参与了研究性药物的研究或使用了研究性器械。
13	被诊断为免疫缺陷、或在首次使用研究药物前7天内正在接受慢性全身类固醇治疗（日剂量超过10 mg泼尼松等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
14	在过去3年内，已知有其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤。
15	已知活动性CNS转移。已知脑转移的受试者可参与，前提是脑转移先前已接受过治疗（化疗除外），并且根据当地影像学家/研究者的审查，其影像学表现稳定。为了证明既往接受过治疗的脑转移的影像学稳定性，至少需要2次治疗后的脑部扫描评估： 1)第一次脑部扫描必须在脑转移治疗完成后进行； 2)第二次脑部扫描必须在筛选期间（即随机分组后28天内）且距离前一次治疗后脑部扫描至少4周。
16	诊断为癌性脑膜炎。
17	对帕博利珠单抗和/或其任何辅料重度过敏（≥3级）。或对计划化疗药物（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多柔比星脂质体或卡培他滨）和/或其任何辅料重度过敏（≥3级）。
18	患有活动性自身免疫性疾病，在过去两年中需要进行全身性治疗（即，使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为一种全身性治疗形式，并且是允许的。
19	有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
20	有需要全身治疗的活动性感染。
21	有已知的HIV感染史。除非当地卫生当局要求，否则不需要进行HIV检测。
22	有已知的COVID-19感染（有症状或无症状）。除非当地卫生当局要求，否则不需要进行COVID-19检测。
23	已知有活动性肺结核（TB；结核杆菌）病史。除非当地卫生当局要求，否则不需要进行结核病检测。
24	有已知的精神病或药物滥用，包括会干扰受试者配合研究要求的能力的酒精或药物依赖。
25	在研究的预计持续时间内，从筛选访视开始到最后一剂研究治疗后的180天（或当地机构指导原则规定的更长时间），处于哺乳期或者预计怀孕或使人受孕。
26	接受过异基因组织/实体器官移植。