安徽宿州Tremelimumab试药员补偿金16629元

1、试验目的
评估不可行手术切除的HCC受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药治疗和联合治疗的安全性和耐受性。 评估不可行手术切除的HCC受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药治疗和联合治疗的初步临床活性。 评估不可行手术切除的HCC受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药治疗和联合治疗时候选生物标志物(例如，肿瘤微环境中的程序性细胞死亡配体1[PD-L1]表达)与临床终点指标之间的相关性。

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

3、入选标准

1	男性或女性受试者；筛选时年龄≥18岁(除日本外的所有国家)或≥20岁(仅日本)。
2	在进行任何方案相关的程序(包括筛选评价)之前，从受试者/法定代理人处获得书面知情同意和任何当地要求的授权：《美国健康保险隐私及责任法案》、《欧盟数据隐私保护指令》。
3	不可切除的HCC，经病理学或非侵袭性方法(见以下所述)证实，伴发或未伴发HBV或HCV感染。a. 非侵袭性方法：局灶性病变> 1 cm，且4期多排计算机断层扫描(CT)或动态造影增强磁共振成像(MRI；Bruix and Sherman, 2011)显示动脉期快速不均质血管强化，而静脉或延迟期快速洗脱。b. 伴发HBV感染的受试者必须确诊为HBV，特征为存在抗乙肝病毒核心(HBc)抗体，且通过活性抗病毒治疗可以充分抑制，使HBV DNA < 2000 IU/mL。c. 伴发HCV感染的受试者必须确诊为HCV，特征为在入组时存在可检测的HCV RNA 或抗HCV抗体（根据当地医院治疗实践处理该疾病)。
4	之前未接受过免疫疗法，以及使用索拉非尼治疗后出现进展、不耐受或拒绝治疗。接受除索拉非尼外全身治疗的受试者不符合条件。
5	Child-Pugh 评分为A。
6	ECOG 体能状态0或1。
7	可以入组本研究第1A和1B部分或第2部分且被确诊为HBV感染的受试者在入组之前必须接受抗病毒治疗(根据当地机构实践)，以确保充分的病毒抑制(HBV DNA < 2000 IU/mL)，研究期间必须维持抗病毒治疗，最后一次剂量的研究药物之后继续治疗6个月。
8	根据 RECIST 1.1版，至少一处可测量的病变。a. 如果病灶轮廓分明、可测量且有在扫描间期病灶大小增加的客观证据，可以将之前的照射病灶视为靶病灶。
9	至少一个病灶可以安全接受活检。必须同意肿瘤的治疗前活检。如果在获得肿瘤组织活检样本的同一次操作中可以安全进行非癌性肝组织的收集(由研究者判断)，还要求在筛选时收集非癌性肝组织。鼓励进行治疗中的肿瘤活检，但不要求进行。新鲜的肿瘤活检样本优先从可以安全进入(由研究者确定)且通过无显著风险的操作(参见第4.3.2.1节)可达到的肿瘤组织获得。用于活检的肿瘤病变不可以是用作RECIST靶病灶的病变。鼓励研究中心在进行操作时确认肿瘤活检材料的充分性。
10	同意提供归档的肿瘤组织(如可能，最初的和随后的肿瘤活检样本)，用于相关的生物标志物研究(如适用)。
11	符合条件的器官和骨髓功能，定义如下。开始首次剂量之前14天内，标准“a,” “b,” “c,”和“f” 不能通过接受输血、输液或生长因子支持来达标。a. 血红蛋白≥9 g/dL b. 绝对中性粒细胞计数≥ 1,000/μL c. 血小板计数 ≥ 60,000/μL d. 总胆红素≤ 2.0 × ULN e. ALT≤3 × ULN f. 白蛋白≥ 2.8 g/dL g. INR≤1.6 h. 通过 Cockcroft-Gault (采用实际体重) 或24小时尿肌酐清除率测定，计算的肌酐清除率≥ 50 mL/分钟。
12	处于育龄期且与未失去生育能力的男性伴侣发生性行为的女性从筛选时起必须使用高度有效的避孕方法，且必须同意最后一次剂量的试验用药品给药之后，继续采用这种预防措施持续90天(MEDI4736 和Tremelimumab单药治疗)或180天(MEDI4736与Tremelimumab联用)。期间，女性受试者的男性伴侣必须使用男用避孕套和杀精剂(或在未批准或无市售杀精剂的国家使用男用避孕套)。在此之后停止避孕应与责任医师讨论。整个研究持续期间以及药物洗脱期间不参与性行为是可接受的；但是偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。这些时间段内，女性受试者应避免哺乳。a. 育龄期女性定义为未通过外科手术使不孕(即，未进行两侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术或全子宫切除术)的女性，或非绝经后女性(绝经后定义为12个月无月经，且无其他医学原因)。下述特定年龄要求适用于绝经后定义：i 如果＜50岁女性停止外源性激素治疗后无月经时间≥12个月，并且如果绝经后促黄体生成素和促卵泡激素水平处于当地指南规定的绝经后范围内，则认为绝经。ii 如果≥50岁女性停止所有外源性激素治疗后无月经时间≥12个月，进行放射性卵巢切除术且上一次月经时间＞1年前，化疗诱导的停经且自上次月经后的时间间隔＞1年，或经历过绝育手术(双侧卵巢切除术或子宫切除术)，则认为绝经。b. 高度有效的避孕方法描述提供在表4.1.2-1 中。高度有效的避孕方法定义为，当连续正确使用时，失败率较低(即每年低于1%)的方法。
13	接受最后一次剂量的试验用药品之后第1天至第90天(MEDI4736 和Tremelimumab单药治疗)或第180天(MEDI4736与Tremelimumab联用)，未失去生育能力且与育龄期女性伴侣发生性行为的男性受试者必须使用高度有效的避孕方法(见表4.1.2-1 高度有效的避孕方法)。整个研究持续期间以及药物洗脱期间不参与性行为是可接受的；但是偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。这些时间段内，男性受试者不得捐献精子。这些时间段内，男性受试者的女性伴侣必须采取高度有效的避孕措施。

4、排除标准

1	肝性脑病，特征为扑翼样震颤。
2	活动性或既往记录的胃肠道静脉曲张破裂出血。
3	有临床意义的腹水定义为，需要非药物干预(例如，穿刺术等)或增加药物干预以维持症状控制的腹水。接受稳定剂量的利尿剂治疗腹水≥2个月的受试者符合条件。
4	门静脉主干血栓形成，经影像学资料证明。
5	既往暴露至免疫疗法，包括但不限于其他抗-CTLA-4、抗-PD-1或抗-PD-L1 mAbs。
6	已知对研究药物处方具有过敏或超敏反应。
7	需要持续的抗凝或抗血小板治疗；在首次剂量试验用药品给药之前至少7天，受试者必须停止任何治疗。根据当地机构标准，允许使用低剂量阿司匹林，用于心脏预防/防护。
8	活动性或既往记录的自身免疫或炎症性疾病，包括炎性肠病(如结肠炎、克罗恩病)、憩室炎、乳糜泻、系统性红斑狼疮、韦格纳综合征(肉芽肿病伴多血管炎)；重症肌无力；格雷夫斯病；风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等。以下为此标准的例外： a. 患白癫风或脱发的受试者。b. 甲状腺功能减退的受试者(如桥本综合征之后)，接受激素替代疗法后病情稳定。c. 患银屑病或湿疹且不需要全身治疗的受试者。
9	开始治疗之前3年内患肠易激综合征或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性病。
10	未治疗的中枢神经系统(CNS)转移性疾病、软脑膜疾病或脊髓压迫。注意：不排除既往接受过CNS转移治疗，且放射学和神经学上稳定至少4周，并且在首次剂量的MEDI4736或Tremelimumab之前至少14天不需要皮质类固醇(任何剂量)进行对症治疗的受试者。
11	人免疫缺陷病毒为阳性。
12	入组第1A和1B部分或第2部分且确诊为HBV感染的受试者不得同时感染HCV(由不存在HCV抗体所表明)或丁型肝炎病毒(HDV；由不存在抗HDV抗体所表明的)。
13	入组第1A、1B或第2部分且确诊为HCV感染的受试者不得同时感染HBV(通过HBsAg确定)。HBsAg阴性和抗HBc阳性且确诊为HCV感染的受试者符合入组条件，但是，首剂试验用药品给药前必须开始活性抗病毒治疗(针对HBV)。
14	同时入组另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究，或干预性研究的随访期。
15	首次剂量MEDI4736 或Tremelimumab给药之前14天内，接受以上未指出的任何常规或试验用抗癌治疗。
16	接受任何合并化疗、免疫疗法或生物或激素疗法治疗癌症的受试者，但因乳腺癌病史接受辅助内分泌疗法≥ 5 年的受试者除外。合并使用激素类治疗非癌症相关的疾病(如胰岛素治疗糖尿病和激素替代疗法)是可接受的。此外，如果已与医学监查员协商并达到一致，出于姑息治疗目的的孤立病灶的局部治疗(如通过局部外科手术或放射疗法)是可接受的。
17	在给出知情同意时，因既往治疗所致且未完全恢复至基线的任何毒性。与医学监查员协商并达到一致时，发生NCI CTCAE 4.03版1级或2 级毒性反应且被认为病情稳定或不可逆的受试者，可以根据各案例的具体情况进行入组。
18	首次剂量MEDI4736或Tremelimumab给药之前14天内或正在使用免疫抑制药。以下为此标准的例外情况：a. 鼻内、吸入、外用或局部用类固醇注射(如关节内注射)。b. 生理剂量(不超过10 mg/日泼尼松或等同物)的全身性皮质类固醇。c. 甾类药物，用作术前用药，用于治疗超敏反应(如CT扫描术前用药等)。
19	原发性免疫缺陷或实体器官移植病史。
20	首次剂量试验用药品给药之前28天内接受减毒活疫苗(注意：如果入组，在研究期间以及最后一次剂量的试验用药品给药之后30天内，受试者不得接受活疫苗)。在与医学监查员协商之后，任何时间均可以接种灭活疫苗。
21	在参加研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕的女性。
22	首次剂量的MEDI4736或Tremelimumab给药之前28天内进行大手术(如研究者定义的)，或正处于既往手术的恢复期。在接受首次剂量的研究治疗至少24小时之前允许进行局部操作(如放置全身性端口、粗针穿刺活检和前列腺活检)。
23	2年内患其他侵润性恶性肿瘤，非侵润性恶性肿瘤除外，如原位宫颈癌、原位前列腺癌、皮肤非黑色素瘤、通过外科手术治愈的乳房原位小叶癌或原位导管癌。
24	未控制的并发疾病，包括但不限于：持续的或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、未控制的的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎，或可能限制符合研究要求、导致MEDI4736或Tremelimumab所致AE的风险显著增加或影响受试者给予书面知情同意能力的精神病/社会情况。
25	在研究者或申办者看来会干扰试验用药品评价或受试者安全或研究结果解释的任何疾病。
26	被非自愿监禁的受试者，或无法自愿提供同意或无法依从方案程序的受试者。