甘肃白银CX1440胶囊OB1440试药补偿17945元

1、试验目的
主要目的 观察口服不同剂量的CX1440胶囊在复发/难治B淋巴细胞恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性，确定可能出现的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。 次要目的 考察单次和多次连续给药口服CX1440胶囊在人体内的药代动力学（PK）参数。 测量药效学（PD）参数，包括BTK靶酶的药物占有率。 初步评估CX1440胶囊的临床抗肿瘤疗效。

2、试验设计

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

3、入选标准

1	自愿签署了知情同意书并标明签名日期；
2	年龄≥18周岁，性别不限；
3	ECOG体能状态必须为0~2分；
4	预期生存期≥12周；
5	剂量递增和剂量探索部分：接受过≥1次既往标准抗肿瘤治疗； 剂量扩展部分：复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL），针对CNS病灶，必须至少接受过1次治疗，系统治疗次数≤4次；
6	患有组织学或细胞学确诊的成熟B细胞淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）和弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL），原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）等；
7	对于弥漫大B细胞性淋巴瘤受试者，需提供经免疫组化检测确定的分子分型结果；
8	对于淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM），需提供病理报告、血清免疫固定电泳报告等结果，经由主要研究者审阅后确认入组；
9	具有可测量病灶（对于MCL、FL、MZL、DLBCL等，要求淋巴结病灶任一长径﹥1.5cm或结外病灶任一长径﹥1.0cm）；对于原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL），颅脑MRI或颅脑CT显示疾病进展的实质性病灶；只有脑膜病变的患者要CSF的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和CSF检查相符合；
10	根据IWCLL2008标准，通过流式细胞术或组织病理确诊的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；
11	骨髓功能基本正常（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正），包括： ANC≥1.0×109/L（CLL/SLL、MCL、MZL、FL、DLBCL受试者伴骨髓侵润者则需≥0.5×109/L）； 血小板计数≥75×109/L（CLL/SLL、MCL、MZL、FL、DLBC受试者伴骨髓侵润者则需≥50×109/L）； Hgb≥8.0g/dL（WM受试者、CLL/SLL受试者伴骨髓侵润者则需≥7.0g/dL）；
12	肾功能基本正常，包括： 血清肌酐≤1.5×ULN或估计肌酐清除率≥60mL/min（按实地测量中心的计算标准）；
13	肝功能基本正常： 血清总胆红素≤1.5×ULN（除非有证据表明受试者患有Gilbert综合征或有肿瘤继发性的改变影响到肝脏，则≤3.0×ULN）； 谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如果有肿瘤继发性的改变影响到肝脏）； 碱性磷酸酶（ALP） ≤2.5×ULN（≤5×ULN，发生骨转移时）；
14	凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分抗凝酶时间≤1.5倍ULN；
15	有怀孕可能的女性受试者必须在首次用药前7天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和研究药物末次给药后90天内采用高效方法避孕。对于伴侣为有怀孕可能的女性的男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究期间和研究药物末次给药后90天内采用高效方法避孕；
16	受试者在首次给药前既往放、化疗的毒副反应恢复至≤1级或转归至基线值或被判定不可逆（脱发和≤ NCI-CTCAE5.0标准2级神经毒性除外）；

4、排除标准

1	曾接受过具有相同机制化合物（BTK抑制剂）的治疗，接受过伊布替尼治疗的CLL/SLL、MCL除外；
2	既往接受过器官移植或异基因造血干细胞移植；
3	首剂研究药物给药前4周内曾接受大型手术或发生严重创伤；
4	首剂研究药物给药前4周内接受过抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗、中药或其它临床研究治疗）；首剂研究药物给药前12周内接受过单克隆抗体耦联放射性核素或细胞毒素治疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）受试者；首剂研究药物给药前14天内接受类固醇激素（剂量相当于泼尼松﹥30mg/天）抗肿瘤治疗；
5	正在使用CYP3A4、CYP2C19的强抑制剂或诱导剂药物；
6	首次研究药物给药前4周内或研究期间需要接受华法林或维生素K拮抗剂等抗凝治疗，或存在出血倾向或凝血障碍；
7	既往或目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等；
8	病毒学检查：活动性感染或未控制的HBV【HBsAg阳性和/或HBcAb阳性且HBV DNA滴度超过正常值上限（以各中心检测的正常值为准）】；HCV Ab阳性且HCV RNA滴度阳性；HIV抗体阳性;
9	首剂研究药物给药前2周内发现活动性感染；
10	有无法控制的或重要的心血管疾病，包括： ·在首次给予研究药物前的6个月内出现充血性心力衰竭（NYHA Ⅲ或Ⅳ级心衰）、心肌梗死，不稳定型心绞痛，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（LVEF）<50%； ·原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）； ·有临床意义的QTc 间期延长病史，或筛选期QTc间期﹥470msec（女性）或﹥450msec（男性），QTcF=QT/(RR^0.33)； ·难以控制的高血压（服用药物后静息坐位收缩压≥160mmHg，和/或舒张压≥100mmHg）；
11	进入研究前6个月内发生过脑血管意外，短暂性脑缺血发作；
12	进入研究时存在其他恶性肿瘤史（充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的乳腺导管原位癌除外；获得完全缓解﹥5年的黑色素瘤除外）；
13	受试者无法吞咽，或有处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、已知的憩室病或曾接受胃切除术或胃束带。但曾接受质子泵抑制剂治疗的胃食管反流病是允许的；
14	既往患有慢性胰腺炎，或其他胰腺疾病，或血淀粉酶高于3倍正常值上限的患者；
15	妊娠期、哺乳期妇女，现阶段有生育计划的患者；
16	受试者有其他严重/重度急性或慢性精神疾病，包括近期（过去1年内）或当前的自杀意念或行为，或有可能会增加参与研究或试验用药品管理相关风险、可能干扰对研究结果的解释或干扰研究者判断的实验室异常；
17	经研究者判断的不适合进入本研究的其他情况。