湖北襄樊Zibotentan胶囊招募受试者补贴13392元

1、试验目的
评价与安慰剂相比，zibotentan和达格列净联合治疗以及达格列净单药治疗后，实现HVPG降低至少20%或HVPG降至或低于12 mmHg的受试者比例。

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

3、入选标准

1	签署知情同意书时，受试者年龄必须为18岁～≤ 80岁
2	符合以下条件的B部分受试者： (a)临床和/或组织学确认肝硬化伴门静脉高压症。 (b)MELD评分<15。 (c)Child-Pugh评分<10。 (d)筛选时，在首次给药前的最后一个月内无腹水或腹水变为2级且使用利尿剂治疗后无变化，在最后一个月内未进行穿刺或在接下来的4个月内计划进行穿刺术。 (e)研究者或主治医生确定，给药前最后一个月内无肝功能恶化的证据（例如，肝病状态的体征、症状或实验室参数无临床显著变化）。 (f)中心读片者判断HVPG记录质量足够好。
3	当前或既往（入组前1个月内）未接受过SGLT2抑制剂或内皮素受体拮抗剂药物治疗
4	未接受或接受稳定剂量β受体阻滞剂，在研究干预药物首次给药前1个月内无重大剂量变化
5	男性
6	无生育能力的女性
7	男性受试者：男性受试者必须为手术绝育、禁欲或从签署知情同意书开始至研究干预药物末次给药后3个月内同意与其女性伴侣一同使用高效避孕方法，以防止其伴侣怀孕。此外，男性受试者在研究期间和研究干预药物末次给药后3个月内应使用避孕套。男性研究受试者在上述同一时期内不得捐精或储存精子。 高效避孕方法（定义为持续正确使用一种年失败率低于1%的避孕方法）包括： (a)永久绝育：男性输精管切除术或女性子宫切除、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎/输卵管切除术。 (b)具有抑制排卵作用的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、经皮给药）；具有抑制排卵作用的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射、植入）；宫内节育器；以及宫内激素释放系统。 (c)完全禁欲（完全禁欲为符合受试者的意愿和日常生活方式的选择）。
8	女性受试者：筛选和随机化时妊娠试验必须为阴性，未处于哺乳期，且必须满足以下标准之一，方可确认为筛选时无生育能力： (a)绝经后：定义为停用所有外源性激素治疗后至少12个月或更长时间闭经；且FSH水平在绝经后范围内。 (b)记录为接受过子宫切除、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术等不可逆的绝育手术，不包括输卵管结扎。
9	能够签署知情同意书（如附录 A所述），包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。
10	实施任何强制要求的研究特定程序、采样和分析前，签署书面ICF并注明日期。
11	在采集支持基因组学计划的可选遗传研究样本前，签署书面可选遗传研究信息知情同意书并注明日期。

4、排除标准

1	基于研究者意见，有证据表明受试者存在任何不适合参与研究的临床显著疾病。
2	慢性胆汁淤积性肝病引起的肝硬化
3	ALT或AST≥150 U/L和/或总胆红素≥3×ULN
4	任何肝细胞癌病史
5	任何门静脉血栓形成史
6	筛选前6个月内接受过肝移植或计划进行肝移植
7	入组研究后6个月内有TIPS史或计划进行TIPS
8	筛选时酒精呼气测试或药物滥用筛查结果呈阳性（不包括受试者主治医生处方的药物）
9	目前仍有或既往有酗酒史，预计会妨碍受试者正确依从研究程序
10	过去1年内接受过HCV活性药物治疗或HBV抗病毒治疗不足1年
11	活动性尿路感染或生殖器感染
12	未控制的糖尿病（过去一个月内HbA1c > 8%或 > 64 mmol/mol）
13	T1DM受试者
14	在过去6个月内接受过肾移植或慢性肾脏替代疗法或短期透析
15	eGFR < 60 mL/min/1.73m2（eGFRcr[AS]）
16	筛选前3个月内发生急性冠脉综合征事件
17	直立性低血压或低血压（收缩压 < 95 mmHg或舒张压 < 60 mmHg）
18	受试者在研究干预药物给药前14天（圣约翰草21天）内接受过强效CYP3A4抑制剂或强效或中效CYP3A4诱导剂治疗（表7）；这包括葡萄柚和葡萄柚汁，如果经常食用或大量食用
19	经研究者判断，对SGLT2i（例如，达格列净、恩格列净）、zibotentan或化学结构与zibotentan相似的药物有过敏/超敏反应史或当前过敏
20	经研究者判断，受试者存在任何具有临床意义的慢性疾病或障碍（例如，心血管、胃肠道、肝脏、肾脏、神经系统、肌肉骨骼、内分泌、代谢、精神、严重身体损伤）可能因参加研究而处于风险中，或根据研究者判断可能导致受试者出现症状的其他主要原因，例如： (a)贫血定义为血红蛋白（Hb）水平 < 100 g/L或10 g/dL。 (b)Wernicke脑病或Korsakoff综合征。 (c)HIV病史。
21	关于COVID - 19的以下任何情况： (a)在入组研究前14天内有COVID-19感染症状或近期检测呈阳性。 (b)受试者在过去3个月内因COVID-19感染住院，需要接受住院治疗（氧治疗、机械通气、入住重症监护病房等）。
22	药物中毒或感染引起的急性肝损伤
23	INR > 1.7
24	血清/血浆白蛋白水平≤28 g/L
25	血小板计数<50×109/L
26	筛选前3个月内发生过急性肾损伤
27	West Haven 2级或以上脑病病史
28	筛选前6个月内有静脉曲张出血病史
29	NYHA功能性心力衰竭III级或IV级或伴有不稳定型心力衰竭，需要住院以优化心力衰竭治疗，且在筛选前6个月内心力衰竭治疗后仍不稳定
30	主要需要其他特定治疗的各种心肌病引起的心力衰竭：例如，心包疾病、淀粉样变性或其他浸润性疾病引起的心肌病；先天性心脏病相关心肌病；原发性肥厚性心肌病；中毒或感染性疾病相关心肌病（即，化疗、感染性心肌炎、脓毒症心肌病）
31	高输出量型心力衰竭（例如，由于甲状腺功能亢进症或佩吉特氏病导致）
32	原发性心脏瓣膜病/功能失调导致的心力衰竭、重度功能性二尖瓣或三尖瓣关闭不全或计划进行心脏瓣膜修复/置换术
33	随机化前3个月内参与过另一项研究药物的临床研究
34	参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心的工作人员）
35	研究者判定不太可能遵循研究程序、限制和要求的受试者不得参与本研究
36	与妊娠或哺乳期伴侣有性生活的男性受试者
37	对对比剂过敏
38	弱势受试者，例如被拘留、受监护人保护的成人、被托管或根据政府或司法命令被送至收容机构的受试者