青海海东地区重组抗PD-1全人源单克隆抗体注射液试药补偿金24794元

1、试验目的
主要研究目的：根据独立评审委员会（IRC）评估的ORR评价SG001注射液在含培美曲塞化疗后进展或不能耐受化疗的恶性间皮瘤患者中的抗肿瘤疗效。 次要研究目的： 1. 研究中心评估的ORR评价SG001注射液联合甲磺酸仑伐替尼胶囊在既往应用过PD-1/ PD-L1/ PD-L2/ CTLA-4抑制剂治疗后进展的恶性间皮瘤患者中的抗肿瘤疗效。 2. 评价SG001注射液（或联合甲磺酸仑伐替尼胶囊）在所有恶性间皮瘤患者中的其他有效性指标：研究中心评估的ORR、IRC评估的缓解持续时间（DOR）、根据IRC评估的疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、至缓解时间（TTR）。 3. 评价SG001注射液（或联合甲磺酸仑伐替尼胶囊）在所有恶性间皮瘤患者中的安全性。 4. SG001注射液在所有恶性间皮瘤患者中的药代动力学特征。 5. SG001注射液在所有恶性间皮瘤患者中的免疫原性。 6. 评价SG001注射液在所有恶性间皮瘤患者中的疗效与生物标记物的关系。

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

3、入选标准

1	年龄≥18周岁（以签署知情同意书当天为准）且自愿签署知情同意书者。
2	组织学确认的恶性间皮瘤患者，包括胸膜、腹膜、心包膜及睾丸腱鞘膜起源，以胸膜间皮瘤为主，需提供病理报告。
3	队列A为含培美曲塞的系统性化疗失败、且未应用过PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4抑制剂的恶性间皮瘤患者。治疗失败的定义：既往接受过至少一线系统性化疗后进展或复发，或者不能耐受化疗的。如果含培美曲塞的辅助或新辅助化疗在末次化疗后6个月以内发生疾病进展可视为系统性治疗失败。 队列B为既往应用过PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4抑制剂治疗后进展的恶性间皮瘤患者。
4	受试者需要提供足够的石蜡包埋（FFPE）标本或切片，并愿意在需要时进行肿瘤组织活检，用于PD-L1检测（注：某些原因导致无法提供肿瘤组织切片的受试者，经研究者和申办方共同评估后决定是否入组）。存档组织必须是具有代表性的三年以内的肿瘤标本，或半年内新切的FFPE肿瘤组织的未染色连续切片（共需4-5片），还需提供上述标本的相关病理报告。
5	胸膜间皮瘤根据mRECIST-胸膜间皮瘤，除胸膜间皮瘤以外的恶性间皮瘤根据RECIST v1.1，受试者至少有一个CT或MRI确认的可测量病灶；可测量病灶既往应未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区域内的病灶，如为唯一预期可测量病灶，如果证实发生进展，也可选做靶病灶）。
6	受试者如过去曾接受过抗肿瘤治疗，应在以往治疗的毒性反应NCI-CTCAE 5.0等级评分≤ 1级（除残留的脱发效应、疲劳）后才可入组。
7	ECOG评分体能状态为0或1的受试者。
8	根据研究者判断，预计生存期≥3个月者。
9	重要器官功能符合下列要求： a. 血常规（首次给药前14天内未输血、未使用造血刺激因子、以及未使用其他药物纠正血细胞数）：中性粒细胞计数 ANC ≥1.5×109/L；血小板计数PLT ≥75×109/L；血红蛋白HGB ≥9 g/dL。 b. 血生化：血清肌酐Cr≤1.5×ULN或肌酐清除率CCr≥50mL/min；总胆红素TBIL ≤1.5×ULN（具Gilbert’s综合征受试者可放宽至3×ULN）；丙氨酸氨基转移酶AST (SGOT)和天冬门氨酸氨基转移酶ALT (SGPT)≤2.5×ULN（肝细胞癌、肝转移受试者≤5×ULN）。 c. 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN（首次给药前14天内未使用抗凝药物或其他影响凝血功能的药物纠正，除外因受试者疾病需要长期使用抗凝药物的情况）。
10	育龄期妇女和男性受试者必须同意从签署知情同意书开始至末次给药后6个月内采取足够的避孕措施。

4、排除标准

1	对单克隆抗体制剂有严重的过敏反应史和无法控制的过敏性哮喘史。
2	筛选前5年内存在发生进展或需要治疗的其他恶性肿瘤（不包括治疗充分的皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，浅表性膀胱癌或已治愈的原位癌，如乳腺原位癌、前列腺癌等；备注：局限性低危前列腺癌（定义为阶段≤T2a，格里森评分≤6分和前列腺癌诊断时PSA<10ng/mL(如测量)的受试者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究）。
3	患有活动性自身免疫性疾病的或有自身免疫性疾病病史，但允许患以下疾病的受试者进一步入组筛选：控制良好的I型糖尿病、只需接受激素替代治疗且控制良好的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病或脱发），或预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者。
4	原发性免疫缺陷病史者。
5	患有严重的心血管疾病，例如美国纽约心脏病协会（NYHA）分级为2级及以上的心力衰竭、筛选前3个月内的心肌梗死、控制不佳的心律失常或不稳定的心绞痛、筛选前3个月内发生过严重的动/静脉血栓事件（如暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞、深静脉血栓及肺栓塞等）。
6	曾患间质性肺病（由放疗诱发的局部间质性肺炎除外）、需要糖皮质激素治疗的非感染性肺炎。
7	有活动性结核病病史。
8	未经治疗的已知中枢神经系统转移，或经治疗但仍有症状的中枢神经系统转移（除外与中枢神经系统治疗有关的残留体征或症状，筛选前至少2周内神经系统症状稳定或改善者可以入选）。
9	曾接受免疫治疗时出现免疫相关性不良事件（immune-related AE）NCI-CTCAE 5.0等级评分≥ 3级者。
10	首次给药前28天内进行过重大手术或根治性放射治疗，或首次给药前14天内进行过姑息性放射治疗，或首次给药前56天内使用过放射药剂（锶、钐等）者。
11	首次给药前28天接受过全身性抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、免疫治疗、大分子靶向治疗、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子、或控制癌症的生长因子）者；首次给药前14天内接受小分子靶向药和口服氟尿嘧啶类药治疗者。
12	首次给药前28天内或计划在研究期间接受减毒活疫苗者。
13	首次给药前28天内出现任何需要通过静脉滴注进行全身治疗的活动性感染。
14	首次给药前14天内因某种状况接受糖皮质激素（泼尼松>10mg/天或等效剂量的其它同类药物）或其他免疫抑制剂治疗。
15	首次给药前28天内（自上一次临床研究末次治疗之日算起）参加过其他临床试验并使用了研究药物者（参加一项研究的总生存随访期除外）。
16	人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）及梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性；乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且乙肝病毒DNA 定量≥1000IU/ml；丙肝抗体（HCV-Ab）阳性，且丙肝病毒RNA 定量＞ 检测单位正常值上限。（注：乙肝病毒DNA大于检测值上限但<1000IU/ml者可以入组，但需要全程进行乙肝病毒管理，即进行抗病毒治疗，推荐核苷类似物，如恩替卡韦或替诺福韦酯。）
17	妊娠或哺乳期女性；或筛选时，育龄妇女血妊娠试验呈阳性者。
18	其他可能会导致增加研究用药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，影响试验依从性等研究者判定不适合参加本试验的情况。
19	以下情况不能入组队列A：曾接受过任何作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其他抗体/药物（包括PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4抑制剂）。
20	以下情况不能入组队列B： a. 患有药物难以控制的高血压（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg）（基于≥ 2次会诊过程中≥ 3次BP读数的平均值）及既往曾经发生高血压危象或高血压脑病。 b. 具有重大凝血障碍或其他明显的出血倾向证据。重大凝血障碍或其他明显的出血倾向包括：在筛选前2周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血；在筛选前2周内使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子肝素治疗除外）；需要接受抗血小板治疗、在筛选前2周内使用过阿司匹林（> 325 mg/d）、氯吡格雷（> 75 mg/d）或使用双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑进行治疗；转移病灶侵犯大血管、呼吸道或中纵隔、且有明显出血风险的患者。 c. 通过尿常规检查证明存在蛋白尿或24小时尿液采集中存有> 1.0 g蛋白。基线时尿常规显示有尿蛋白≥ 2+的B队列受试者必须接受24小时尿液采集，以进行24h尿蛋白定量。 d. 胃肠道吸收不良、胃肠道吻合，或任何其他可能影响仑伐替尼吸收的情况。 e. 有严重的不愈合的伤口、溃疡或骨折者。 f. 心电图提示：校正的QT间期（QTc）>480ms者（使用Fridericia方法计算，若 QTc异常， 可间隔 2 分钟连续检测3次，取其平均值）。