江苏南京BI 1701963 片BI 1701963薄膜包衣片,BI 1701963,BI 1701963 tablet

1、试验目的
本试验的主要目的是确定BI 1701963联合伊立替康治疗KRAS突变阳性、既往经治、不可切除的局部晚期或转移性CRC患者的推荐II期剂量（RP2D）和/或最大耐受剂量（MTD）。次要目的是评价BI 1701963单药治疗和与伊立替康联合治疗的安全性和耐受性，PK特征，并评价初步疗效信号。

2、试验设计

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

3、入选标准

1	患者必须经当地检测证实在CRC肿瘤组织中存在KRAS激活突变。激活突变包括但不限于：外显子2（G12、G13）、外显子3（A59、Q61）和外显子4（K117、A146）的KRAS突变。请参见附录10.3。必须于随机前收集每例患者KRAS具体突变等位基因信息。
2	患者必须有CRC的组织学或细胞学诊断。
3	患者必须至少接受过一线化疗（奥沙利铂/5 FU/卡培他滨等治疗失败）治疗不可切除的局部晚期或转移性CRC。
4	根据第1.1版RECIST，必须至少有一个靶病灶可以准确测量。
5	东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1。
6	必须显示足够的器官功能，定义如下所示：a）在开始试验用药4周内中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 109/L；血红蛋白≥9.0 g/dL；血小板≥100 x 109/L，未使用造血生长因子。b）总胆红素≤1.5 x ULN，或已知患有Gilbert综合征的患者总胆红素≤4 x ULN。c）肌酐≤1.5 x ULN。如果肌酐>1.5 x ULN且肾小球滤过率（GFR）≥30 mL/min（通过CKD-EPI公式测量或计算），则患者有资格参加研究。d）如果无可证明的肝转移，则AST和ALT≤3 x ULN，如有肝转移，则≤5 x ULN。
7	对于参加联合治疗剂量递增和扩展部分（B部分和C部分）的患者，必须适合按照当地说明书（包括SmPC、US PI或中国药品说明书）接受伊立替康治疗。
8	筛选时必须年满18岁。
9	必须在首次给药前从任何既往治疗相关毒性恢复至CTCAE≤1级（脱发除外；稳定的感觉神经病变必须为CTCAE≤2级）。
10	在进入试验前，根据药物临床试验质量管理规范和当地法规签署书面知情同意书并注明日期。
11	有生育能力的合格患者必须能够且愿意在参与研究期间以及研究结束后的最短时间（即BI 1701963研究结束后至少4个月）内与其伴侣采取避孕措施，即使用根据国际协调委员会（ICH）M3（R2）规定的高效避孕方法（当持续正确使用时，失败率低于1%/年）；关于与伊立替康的合并治疗，请参见现行伊立替康当地说明书（包括SmPC、US PI或中国药品说明书），[R20 0663, R20 1053]。符合这些标准的避孕方法列表见患者须知和第4.2.2.3节。
12	未接受手术绝育的WOCBP 在筛选期间的尿液或血清妊娠试验结果必须为阴性。

4、排除标准

1	试验药物首次给药前3周内接受过抗癌化疗、抗癌免疫治疗和/或其他抗癌生物治疗。试验药物首次给药前2周内接受过抗癌激素治疗。
2	既往接受过RAS或MAPK或SOS1靶向药物治疗。
3	对于参加联合治疗剂量递增和扩展部分（B部分和C部分）的患者：既往接受过伊立替康治疗。
4	4周内接受过放疗，以下情况除外：a)允许在治疗开始前2周内对胸部以外的区域进行姑息性放疗。b)允许在治疗开始前2周内对有症状的转移灶进行单剂量姑息性放疗，但必须与申办方讨论。
5	治疗开始前4周内进行或计划在试验期间进行大手术（根据研究者评估为大手术），例如髋关节置换术。
6	治疗开始前28天内接受过任何试验用药物或靶向治疗
7	已知对BI 1701963片剂的任何辅料有过敏史。
8	有心血管异常病史或现病史，如未控制的高血压、纽约心脏病协会（NYHA）分级≥3级的充血性心力衰竭、研究者认为具有临床意义的不稳定型心绞痛或控制不佳的心律失常；治疗开始前6个月内发生过心肌梗死。未经控制的高血压定义为：在休息和放松状态下测量的血压，其中收缩压≥ 140 mmHg，或舒张压≥ 90 mmHg，使用或不使用药物。
9	左心室射血分数（LVEF）<50%。
10	先天性长QT间期延长综合征或平均静息校正QT间期（QTcF）> 470 ms。
11	研究者认为会损害患者依从研究的能力或干扰研究药物疗效和安全性评价的任何病史或伴随疾病。
12	其他部位的既往或伴随恶性肿瘤，有效治疗的除外：a)非黑色素瘤皮肤癌。b)宫颈原位癌。c)导管原位癌。d)其他已缓解3年以上并认为已治愈的恶性肿瘤。
13	软脑膜癌。
14	未受控制或症状性脑转移病史或现病史，除非研究者认为其稳定并已完成局部治疗。如果剂量稳定至少4周，则允许使用皮质类固醇。如果患者无症状，则允许在筛选时纳入新发现的脑转移瘤患者。已切除脑转移瘤的患者，或在试验治疗前至少4周（全脑放疗）或2周（立体定向放射治疗）接受过放射治疗的患者，如果符合以下所有标准，则认为有资格参加研究： a）残留神经症状CTCAE等级≤2。b）正在使用稳定剂量的地塞米松（如适用）。c）随访磁共振成像（MRI）显示无新病变。
15	已知现存间质性肺病。
16	活动性乙型肝炎感染（定义为HBsAg阳性和/或HBV DNA高于研究中心检测下限）、活动性丙型肝炎感染（定义为HCV RNA高于研究中心检测下限）。
17	根据研究者的意见，存在使患者风险增加的活动性感染性疾病。
18	研究者认为可能影响研究药物的摄入和/或吸收的任何不受控制的胃肠道疾病史或现病史（例如恶心、不受控制的呕吐、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性腹泻、吸收不良）。
19	视网膜静脉阻塞（RVO）或视网膜色素上皮脱离病史（RPED）。
20	同时参加另一项器械或药物的临床试验。
21	妊娠期、哺乳期或计划在试验期间怀孕的女性。
22	预计不依从方案要求或预计不按计划完成试验的患者（例如，长期酗酒或药物滥用或研究者认为使患者成为不可靠试验参与者的任何其他状况）。
23	必须或希望继续摄入限制药物或任何可能干扰试验安全进行的药物的患者（例如，表4.2.2.1:1中列出的强效CYP3A4和P-gp抑制剂或强效诱导剂）。
24	对于参加联合治疗剂量递增和扩展部分（B部分和C部分）的患者：对伊立替康当地说明书（包括SmPC、US PI或中国药品说明书）中列出的活性物质或任何辅料过敏。