内蒙古自治区 鄂尔多斯重组全人源抗RANKL单克隆抗体注射液临床招募补

1、试验目的
主要研究目的： 在绝经后女性骨质疏松症患者中，评估 KN012 与 Prolia®两治疗组受试者基线至第 12 个月腰椎（L1-L4）骨密度（BMD）的变化率。 次要研究目的： 在绝经后女性骨质疏松症患者中，评估两治疗组受试者基线至第 6 个月腰椎（L1-L4）BMD 的变化率；评估两治疗组受试者基线至第 6 个月及第 12个月髋骨、股骨颈 、转子、前臂BMD 的变化率；血清 I 型胶原交联 C 端肽（s-CTX）和血清 I 型原胶原 N 端前肽（s-PINP）从基线至第 1、3、6、9 个月和第 12 个月的变化率；评估骨密度变化有效率和骨折发生率；评估两治疗组受试者的安全性，包括免疫原性；进行群体药代动力学（PopPK）分析，评估 KN012 与 Prolia®PK 相似性。

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

3、入选标准

1	自愿签署知情同意书（ICF），理解本研究的性质、目的和试验程序并且在研究中愿意遵守研究的要求者
2	女性，年龄50～80岁（含50岁和80岁）
3	患者腰椎（L1-L4）或全髋部位BMD绝对值符合：-4.0 < T值≤ -2.5（L1-L4至少有2个椎体可以使用DXA法行骨密度测量）（不同DXA扫描仪生产商的T得分临界值的BMD对应值见正文第11.8.1节）
4	所有患者必须具有至少1个下列其他危险因素： a). 既往脆性骨折史； b). 父母髋部骨折史； c). 筛选时骨转换率升高［s-CTX >健康绝经前女性均值1.0标准差（SD）］； d). 低体重［体重指数（BMI）≤ 19 kg/m2］； e). 高龄（年龄≥65岁）； f). 目前吸烟者。
5	绝经后定义为绝经>2年（从签署知情同意书当日算起），可以是>2年的自发性闭经，或手术后双侧卵巢切除术后>2年。如果年龄＜65岁，且双侧卵巢切除状态不明，使用卵泡刺激素（FSH）水平> 40 mIU/mL来确认手术绝经后的状态。

4、排除标准

1	骨、代谢疾病： a) 各种代谢性骨病，例如骨软化症或成骨不全，这些疾病可能干扰研究发现的解释； b) 佩吉特病； c) 库兴综合征； d) 高催乳素血症
2	当前存在甲状旁腺功能亢进或甲状旁腺功能减退
3	甲状腺疾病：甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，根据以下标准，仅接受稳定的甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退的受试者可以入选： a) 如果促甲状腺激素（TSH）水平低于正常范围，则受试者不能参加研究； b) 如果 TSH 水平升高（> 5.5 μIU/mL 但≤ 10.0 μIU/mL），应当测定血清甲状腺素（T4）： ？ 如果血清 T4 在正常范围，受试者可以入选； ？ 如果血清 T4 超出正常范围，受试者不能参加研究。 c) 如果 TSH 水平大于 10.0 μIU/mL，受试者不能参加研究
4	类风湿性关节炎
5	恶性肿瘤：近 5 年内恶性肿瘤（完全切除的原位皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、宫颈癌或乳腺导管癌除外）
6	吸收障碍综合征：吸收障碍综合征或与吸收障碍相关的各种胃肠道疾病，例如，克罗恩病和慢性胰腺炎等
7	肾脏疾病—严重的肾功能损伤；（肌酐清除率 Ccr＜30 mL/min）
8	肝病： a) 肝硬化； b) 不稳定的肝病（定义为有腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃底静脉曲张，或持续黄疸）、已知且经研究者判断有临床意义的胆道异常（除外 Gilbert 综合征或无症状的胆结石）。 c) 病毒性肝炎： ？ 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV-DNA≥ 1000 拷贝[cps]/mL 或高于正常检测值上限者不可入组； 丙肝病毒（HCV）抗体阳性，且 HCV RNA 检测拷贝数超过正常上限的不可入组
9	滥用药物或酗酒（酗酒是指每周饮用 14 个单位的酒精“1 单位=啤酒 285 mL，或烈酒 25 mL，或葡萄酒 100 mL”）：最近 12 个月内有酗酒或滥用药物的证据，研究者认为会干扰受试者对研究的理解或完成研究
10	生物学异常： a) 影响受试者签署知情同意书或遵守研究步骤的能力的各种疾病，由研究者判断是否适合参加试验； b) 各种躯体或精神疾病，研究者认为阻止受试者完成研究或干扰研究结果的解释； c) 已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性； d) 梅毒抗体阳性患者
11	维生素 D 缺乏：维生素 D 缺乏（25-(OH)维生素 D 浓度< 20 ng/mL）。允许补充维生素 D，在补充后，受试者可以复查 25-(OH)维生素 D 浓度
12	口腔、牙疾病：以往或当前有下颌骨骨髓炎或骨坏死的证据；急性牙或下颌疾病，需要口腔手术；计划行有创牙科手术；牙科或口腔手术未愈
13	以前用过锶剂或静脉双膦酸盐药物：签署知情同意书前 2 年内使用静脉双膦酸盐、氟化物或锶剂治疗骨质疏松症
14	口服双膦酸盐：口服双膦酸盐治疗骨质疏松症： a) 如果累积使用≥ 3 年，则受试者不符合要求； b) 如果累积使用> 3 个月但< 3 年： ？ 如果最后 1 次用药距离入选前< 1 年，则受试者不符合要求 ？ 如果最后 1 次用药距离入选前≥ 1 年，则受试者可以入选。 c) 如果累积使用≤ 3 个月，则受试者可以入选
15	骨代谢药物：最近 6 周内使用以下任一种药物： a) 甲状旁腺激素（PTH）或 PTH 衍生物，例如特立帕肽； b) 促同化激素类或睾酮； c) 糖皮质激素（相当于> 5 mg/日强的松> 10 天）； d) 全身激素替代治疗； e) 选择性雌激素受体调节剂（SERM），例如雷洛昔芬； f) 替勃龙； g) 降钙素； h) 骨化三醇或维生素 D 衍生物； i) 其他骨活性药物包括抗惊厥药物（除外苯二氮卓类）和肝素； j) 长期全身使用酮康唑、雄激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、西那卡塞、铝、锂、蛋白酶抑制剂、甲氨喋呤、促性腺激素释放激素激动剂。 k) 试验药物暴露：正在参加其他医疗器械或药物试验，或自其他医疗器械或药物试验的末次研究访视尚未达到至少 30 天，或受试者正在接受其他试验药物
16	过敏： 已知对哺乳类细胞来源的产品过敏； ？ 对钙剂或维生素 D 过敏者； 对于denosumab 有临床意义的过敏
17	全身：各种实验室检查异常，研究者认为会妨碍受试者完成研究或干扰研究结果的解释
18	血钙异常：当前低钙血症或高钙血症。如白蛋白校正的血清钙≤2.0 mmol/L(8.0mg/dL)或≥2.9mmol/L(11.5 mg/dL)，则允许复测一次，如果复测结果仍为异常，则不得随机入组。在抽血用于血清钙筛查检测前 8 小时内，受试者不得应用钙补充剂
19	肝转氨酶： a) 血清天冬氨酸转氨酶（AST）≥ 2.0 × 正常值上限（ULN）； b) 血清丙氨酸转氨酶（ALT）≥ 2.0 × ULN； c) 碱性磷酸酶和胆红素≥ 1.5 × ULN（允许间接胆红素≥ 1.5 × ULN，只要胆红素做了分类且直接胆红素< 35%）
20	DXA 测定： a) 可进行 DXA 测量的腰椎< 2 个； b) 身高、体重或围长可能妨碍 DXA 的准确测量
21	有多于 2 处（含 2 处）腰椎或其他椎骨骨折史的受试者
22	试验药物暴露：正在参加其他医疗器械或药物试验，或自其他医疗器械或药物试验的末次研究访视尚未达到至少 30 天，或受试者正在接受其他试验药物；