内蒙古自治区 阿拉善盟INCMGA00012注射液MGA012注射液受试者补偿27379元

1、试验目的
主要目的：描述INCMGA00012的安全性、耐受性、DLT和MTD或MAD（如无法确定MTD）。 次要目的：描述INCMGA00012的药代动力学（PK）特征和免疫原性;研究INCMGA00012的初步抗肿瘤活性，研究终点包括：ORR、DOR、PFS和OS。 仅在中国开展扩展队列I，这部分研究的目的是：初步评估INCMGA00012在中国MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者（队列I）中的安全性、PK和抗肿瘤活性。

2、试验设计

试验分类	其他     其他说明:安全性、耐受性和药代动力学	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

3、入选标准

1	在开始任何与研究有关的不属于患者疾病标准治疗的试验或流程之前，具备提供知情同意书和知情同意记录文件的能力。患者还必须愿意并能够遵守研究流程，包括获取特定的研究样本。
2	年龄≥18岁。
3	剂量递增阶段：无批准的具有临床获益的治疗或对标准治疗不耐受或拒绝接受标准治疗的经组织学证实、不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者。此外，NSCLC患者的组织学检查必须符合下文入选标准4.d.的要求。
4	队列扩展阶段：无批准的具有临床获益的治疗或对标准治疗不耐受或拒绝接受标准治疗的经组织学证实、无法手术切除的局部晚期或转移性癌症患者（注：在法国，不允许纳入拒绝接受标准治疗的患者）。以下内容适用于扩展队列： a. 在至少1 种和最多5 种既往治疗方案期间或之后发生进展的子宫内膜癌。 i. 入组队列H 和I 的患者必须患有MSI-H 或dMMR 子宫内膜癌，由当地实验室采用IHC 或PCR 方法确定，并且必须有可供中心确认诊断结果的组织（新鲜或存档）。注：尽可能先选PCR 法而非IHC。子宫内膜肉瘤患者未入院。 b. 在至少1 种和最多5 种既往治疗方案期间或之后发生进展的宫颈癌。 c. 在至少1 种和最多5 种既往治疗方案期间或之后发生进展的软组织肉瘤。 i. 肉瘤队列入组患者仅限于具有以下病史的患者：未分化多形性肉瘤，包括恶性纤维组织细胞瘤、去分化或低分化脂肪肉瘤、滑膜肉瘤或横纹肌肉瘤。 d. 在1 种或最多5 种既往全身性治疗期间或之后进展的、不可切除的局部晚期或转移性NSCLC。允许入组不耐受或拒绝接受标准癌症治疗的患者。患者既往不得接受过超过5 种全身治疗方案以治疗不可切除的局部晚期或转移性疾病。 i. 对于鳞状细胞癌或无已知活化突变的腺癌患者：至少接受过一种铂类为基础的包括或不包括多西他赛或培美曲塞方案的系统性治疗。 ii. 非小细胞肺癌且有已知的靶向突变如表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合或ROS1 重排的患者在入组前应已接受所有可带来临床获益的已批准的治疗。 iii. 接受过已经获批的直接抗PD-1/PD-L1 抗体的患者不具有入选该队列的资格。 e. 接受固定剂量给药的患者：在至少接受1 种和最多5 种既往全身治疗（符合相应肿瘤类型标准治疗）期间或之后，发生进展的任何肿瘤组织学（非特定肿瘤）癌症患者。 ？ 备注（适用于所有队列扩展）： - 一线治疗后的维持治疗不被视为单独的治疗方案。 - 既往对可进行手术的疾病进行新辅助化疗，对于完全切除的疾病给予的 辅助化疗或局部晚期疾病给予的确定根治性放化疗不视为单独的治疗方 案，除非在新辅助、辅助或根治性放化疗结束后少于12 个月内出现疾病 复发。 - 在队列H 和队列I 中，将既往激素治疗视为一种单独的治疗方案。
5	东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
6	预期寿命≥12周。
7	根据RECIST版本1.1标准确认并经计算机断层扫描（CT）和/或磁共振成像（MRI）记录的可测量疾病。患者必须存在可测量的疾病才能入组本研究。备注：可用作疗效评估的可测量的病灶必须符合以下条件：a）不在既往接受过放疗的区域内，或b）在完成放疗后和研究入组前具有明显的放射影像学进展证据。
8	入组本研究的患者必须有明确的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤标本，以通过免疫组化染色检测肿瘤标本中PD-L1的表达。将对PD-L1表达进行回顾性分析，但不会用于前瞻性地确定方案的合格性。
9	可接受的实验室参数如下： a. 开始接受研究药物前28天内，在未输血的情况下，血小板计数≥ 100 × 103/μL。 b. 研究药物开始给药前28天内，无任何生长因子支持的情况下中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 103/μL。 c. ALT/AST≤3.0 × ULN；肝转移患者ALT和AST ≤ 5 × ULN。 d. 总胆红素≤ 1.5 × ULN，Gilbert综合征的患者除外，如果其结合胆红素在正常范围内，则可入组。 e. 肌酐<2 mg/dL或者计算或测量的肌酐清除率>50 mL/min。
10	有生育能力的女性患者（未经手术绝育，处于月经初潮至绝经后1年内）必须在开始接受研究药物前72小时内尿或血清妊娠试验呈阴性。此外，有生育能力的女性患者必须同意从获得知情同意之日起至停用研究药物后120天使用高效避孕措施。 a. 高效避孕方法包括激素避孕药、宫内节育器或节育系统、输精管切除术或输卵管结扎术。如果无法实现高效避孕方法，则“双重屏障”法是一种有效的替代方法，其中男性伴侣必须使用含有杀精子剂的避孕套，女性伴侣必须同时使用避孕隔膜或宫颈帽。
11	伴侣有生育能力的男性患者必须使用屏障避孕法（即避孕套）。此外，男性患者也应让其伴侣从知情同意之日起至停用研究药物后120天使用另一种避孕方法。 　　从预筛选或筛选访视至研究药物末次给药后120天，未妊娠或哺乳，或未计划在预期研究期间妊娠或生育子女。

4、排除标准

1	症状性中枢神经系统（CNS）转移患者。既往有CNS转移史的患者必须是已经接受治疗的，且必须是无症状的，同时在入组时不得出现下列任何一项： a. 需要同步治疗的CNS疾病（例如，手术、放疗、皮质类固醇≥10 mg/日泼尼松或同等药物）。 b. 既往CNS转移灶在接受最后一天治疗至少14天后，MRI或CT显示CNS转移灶进展。 c. 同时发生的软脑膜疾病或脊髓压迫。
2	对于剂量递增，既往曾接受过免疫检查点抑制剂（例如，抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA-4）并持续存在以下免疫检查点抑制剂相关AE的患者不符合条件，不能参加剂量递增： a. ≥3级眼部AE b. 符合海氏法则标准的肝功能检查结果的变化（ALT/AST > 3 × ULN，同时总胆红素> 2 × ULN，且无其他病因） c. ≥3级神经毒性 d. ≥3级结肠炎 e. ≥3级肾炎 此外，对于既往接受过免疫检查点抑制剂的患者，除上述毒性以外，如出现任何与免疫检查点抑制剂相关的毒性，必须缓解至≤1级或基线水平，才有资格参加本研究。
3	对于队列扩展，既往接受过免疫检查点抑制剂（即，抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA-4）的患者不具有本研究入组资格。
4	有已知或疑似自身免疫性疾病史的患者，其中白癜风、已消退的儿童特应性皮炎、不需要全身治疗的银屑病（在过去2年内），以及目前临床和实验室检查显示甲状腺机能正常Grave’s病患者除外。
5	既往同种异体骨髓、干细胞或实体器官移植史。
6	在开始研究药物给药前4周内接受任何全身抗肿瘤治疗或研究性治疗。
7	在开始研究药物给药前2周内接受放射治疗。
8	在开始研究药物给药前14天内，使用皮质类固醇（≥10 mg/日泼尼松或同等药物）或其他免疫抑制药物治疗。允许外用、眼部给药、吸入或鼻腔给药类固醇。
9	具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于： a. 研究药物开始前6个月内心肌梗死或不稳定型心绞痛。 b. 研究药物开始前6个月内发生卒中或短暂性脑缺血发作。 c. 具有临床意义的心律失常。 d. 无法控制性高血压：收缩压> 180 mmHg，舒张压> 100 mmHg。 e. 充血性心力衰竭（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级为III-IV级）。 f. 心包炎或具有临床意义的心包积液。 g. 心肌炎。
10	具有临床意义的肺部损害，包括但不限于需要辅助供氧以维持充分的氧合作用。
11	患有活动性肺炎或具有非感染性肺炎病史。
12	具有临床意义的胃肠道疾病，包括： a. 任何胃肠穿孔史，除非研究者认为受累区域已不再是穿孔的危险区域。 b. 研究药物治疗开始前4周内具有临床意义的胃肠道出血史。 c. 研究药物开始前4周内具有急性胰腺炎病史。 d. 根据已知疾病程度或严重程度，研究者认为具有临床意义的憩室炎，和/或在开始研究药物给药前4周内出现具有临床意义的疾病复发。
13	在研究药物开始前7天内，具有需要肠外治疗的活动性病毒、细菌或全身性真菌感染的证据。需要任何全身性抗病毒药物、抗真菌药物或抗细菌药物治疗的活动性感染患者必须在研究药物开始前至少一周完成治疗。
14	已知人类免疫缺陷病毒检测试验阳性病史或获得性免疫缺陷综合征病史。
15	已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），定义如下（必须进行检测以确定是否符合标准）： a. 筛查访视时必须检测不到HBV DNA，且HbsAg为阴性。 b. 活动性HCV定义为HCV抗体结果阳性，且定量HCV-RNA结果大于检测低限。 注意：如果患者接受了根治性抗HCV 治疗，且检测不到HCV-RNA，则允许入组。
16	超过2年未缓解的第二原发性侵袭性恶性肿瘤。以下情况除外：非黑色素瘤皮肤癌、活检确认的原位宫颈癌或Pap涂片显示的鳞状上皮内病变、局限性前列腺癌（Gleason评分<6分）或已切除的原位黑色素瘤。
17	在开始研究药物给药前4周内具有创伤或大手术史。
18	患有严重潜在医疗或精神疾病，损害患者在研究中心接受或耐受预定计划治疗的能力。
19	已知对重组蛋白、聚山梨酯80或INCMGA00012制剂中含有的任何辅料有超敏反应。
20	在开始研究药物给药前4周内接种任何活病毒疫苗。但每年接种灭活流感疫苗的患者可以入组。
21	对理解和提供知情同意有障碍的痴呆或精神状态改变。
22	被强制拘留的囚犯或其他个体。
23	直接隶属于本研究的研究中心工作人员。
24	具有研究者认为禁止患者参加研究或混淆研究结果的任何问题。