四川甘孜藏族自治州VIB4920招募补贴24658元

1、试验目的
主要：人群#1：评估VIB4920多次给药在具有中度至高度的全身性疾病活动性的SS患者中对腺体和腺体外表现的临床疗效。人群#2：评估VIB4920多次给药对SS的关键主诉（干燥、疲劳以及疼痛）的临床疗效。 次要：人群#1：1.评估VIB4920对SS受试者全身活动度和患者报告结局的影响；2.评估VIB4920多次给药在SS受试者中的安全性和耐受性；3.在具有SS的受试者中表征VIB4920的药代动力学（PK）；4.评估VIB4920在SS受试者中的免疫原性 人群2#：1.评估VIB4920 对SS受试者的患者报告结局的影响；2.评估VIB4920 多次给药在SS受试者中的安全性和耐受性；3.在具有SS的受试者中表征VIB4920的PK；4.评估VIB4920在SS受试者中的免疫原性 探索性：人群#1和#2：1.评估VIB4920对SS受试者CD40/CD40L通路和疾病生物标志物的药效学；2.评估VIB4920治疗后SS受试者的T细胞和B细胞群及炎症和自身抗体生物标志物的变化；3.评估VIB4920对SS受试者全身疾病活动度和唾液与泪腺功能的影响；4.评估与SS相关的关键主观主诉的变化

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

3、入选标准

1	人群#1入选标准：1. 在签署知情同意书时年满18岁或以上的成年人（在有不同规定的国家，成年参与者的最低年龄可以超过18岁）。
2	人群#1入选标准：2. 因符合2016年ACR/EULAR分类标准而被诊断为SS。
3	人群#1入选标准：3. 筛选时ESSDAI评分≥5；以下领域将被评分，但它们将不为ESSDAI评分最低5分的入选要求贡献评分：周围神经系统、中枢神经系统和肺。
4	人群#1入选标准：4. 根据标准中心实验室检查的定义，筛选时抗Ro自身抗体或者RF阳性或两者均为阳性。
5	人群#1入选标准：5. 在执行任何方案相关的程序（包括筛选评估）之前，获得受试者/法定代表的书面知情同意书和任何当地要求的授权书（例如，美国健康保险携带与责任法案，欧盟数据隐私保密指令）。
6	人群#1入选标准：6. 有生育可能性且与未绝育的男性伴侣有性生活的女性必须从签署知情同意书（ICF）开始采用高效的避孕方法，并且必须同意在研究随访结束前继续使用这些预防措施；在此之后如停止避孕，应与负责的医师讨论。高效的避孕方法包括: 与抑制排卵相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕: 口服 阴道内给药 经皮给药 与抑制排卵相关的仅孕激素避孕: 口服 注射 植入式 子宫内避孕器(IUD) 宫内激素释放系统(IUS) 双侧输卵管闭塞 已切除输精管的伴侣 禁欲 只有当禁欲是受试者的首选和通常的生活方式，并且受试者同意从签署ICF 开始直至研究随访结束期间停止异性性交，才会将其视作一种高效的方法。定期禁欲、安全期避孕法和体外射精方法都不是可取的避孕方法。建议男性研究参与者的女性伴侣（有生育能力）采用高效的避孕方 法而不是屏障法。 具有生育可能性的女性是指为未经手术绝育（手术绝育包括双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或子宫切除）或非绝经后（是指连续12个月没有月经且没有其他医学原因）女性。 如果具有生育潜力的女性试验参与者的唯一性伴侣已经切除输精管并且得到手术成功的医疗评估，则已切除输精管的伴侣是一种高效的避孕方法。
7	人群#1入选标准：7. 对于未绝育且女性伴侣有生育可能性的男性受试者，必须从第1天开始至研究结束使用含有杀精子剂的避孕套。
8	人群#1入选标准：8. 符合以下所有结核病（TB）标准： a 筛选前无潜伏或活动期结核病史，但有记录完成适当治疗的潜伏性结核除外。 b 从病史或体检中没有发现提示活动期结核病的症状或体征。 c 最近没有（≤筛选前12周）与活动期结核病患者密切接触（密切接触定义为≥4小时/周或生活在同一家庭或生活在活动期结核病患者常来的房屋内）。 d 在随机化前12周内获得的TB干扰素γ释放试验（IGRA）测试结果呈阴性。测试结果不确定的受试者可以重复测试，但如果重复测试的结果也是不确定的，则将其排除。 e 胸片（在筛选期间或在 ICF 签署前12周内的任何时间获得）显示没有当前活动期结核病或其他感染或以往结核病处于活动期、恶性肿瘤的迹象或没有提示处于活动期的临床显著异常（除非由SS引起）。
9	人群#2入选标准：1. 在签署知情同意书时年满18岁或以上的成年人（在有不同规定的国家，成年参与者的最低年龄可以超过18岁）。
10	人群#2入选标准：2. 因符合2016年ACR/EULAR分类标准而被诊断为SS。
11	人群#2入选标准：3. 筛选时ESSPRI评分≥5。
12	人群#2入选标准：4. 筛选时ESSDAI评分<5。
13	人群#2入选标准：5. 根据标准中心实验室检查的定义，筛选时抗Ro自身抗体、RF阳性或两者均为阳性。
14	人群#2入选标准：6. 残留唾液腺功能，即刺激性全唾液流速>0.1mL/min。
15	人群#2入选标准：7. 在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前，获得了受试者/法定代表的书面知情同意书和任何当地要求的授权书（例如，美国健康保险携带与责任法案，欧盟数据隐私保密指令）。
16	人群#2入选标准：8. 有生育可能性且与未绝育的男性伴侣有性生活的女性必须从签署知情同意书（ICF）开始采用高效的避孕方法，并且必须同意在研究随访结束前继续使用这些预防措施；在此之后如停止避孕，应与负责的医师讨论。高效的避孕方法包括: 与抑制排卵相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕: 口服 阴道内给药 经皮给药 与抑制排卵相关的仅孕激素避孕: 口服 注射 植入式 子宫内避孕器(IUD) 宫内激素释放系统(IUS) 双侧输卵管闭塞 已切除输精管的性伴侣 禁欲 只有当禁欲是受试者的首选和通常的生活方式，并且受试者同意从签署ICF开始直至研究随访结束期间停止异性性交，才会将其视作一种高效的方法。 定期禁欲、安全期避孕法和体外射精方法都不是可取的避孕方法。建议男性研究参与者的女性伴侣（有生育能力）应采用高效的避孕方法而不是屏障法。 具有生育可能性的女性是指为未经手术绝育（手术绝育包括双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或子宫切除）或非绝经后（是指连续12个月没有月经且没有其他医学原因）女性。 如果具有生育潜力的女性试验参与者的唯一性伴侣已经切除输精管并且得到手术成功的医疗评估，则已切除输精管的伴侣是一种高效的避孕方法。
17	人群#2入选标准：9. 对于未绝育且女性伴侣有生育可能性的的男性受试者，必须从第1天开始至研究结束使用含有杀精子剂的避孕套。
18	人群#2入选标准：10. 符合以下所有结核病（TB）标准： a 筛选前无潜伏或活动期结核病史，但有记录完成适当治疗的潜伏性结核除外。 b 从病史或体检中没有发现提示活动期结核病的症状或体征。 c 最近没有（≤筛选前12周）与活动期结核病患者密切接触（密切接触定义为≥4小时/周或生活在同一家庭或生活在活动期结核病患者常来的房屋内）。 d 在随机化前12周内获得的TB干扰素γ释放试验（IGRA）测试结果呈阴性。测试结果不确定的受试者可以重复测试，但如果重复测试的结果也是不确定的，则将其排除。 e 胸片（在放映期间或在ICF 签署前12周内的任何时间获得）显示没有当前活动期结核病或其他感染或以往结核病处于活动期、恶性肿瘤的迹象或没有提示处于活动期的临床显著异常（除非由SS引起）。

4、排除标准

1	人群#1排除标准：1. 患者在签署ICF前2年内有确诊的深静脉血栓形成或动脉血栓栓塞病史。
2	人群#1排除标准：2. 患者有静脉血栓栓塞或动脉血栓形成危险因素（例如，筛选前12周内进行制动或大手术）、血栓前状态（包括但不限于先天性或遗传性抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S缺乏或确诊为灾难性抗磷脂综合征）。
3	人群#1排除标准：3. 需要抗凝药物治疗的患者（氯吡格雷，普拉格雷，华法林，低分子肝素等）。允许使用低剂量阿司匹林治疗（最高达325毫克/天）。
4	人群#1排除标准：4. 伴发多肌炎或皮肌炎或系统性硬化症。
5	人群#1排除标准：5. 活动性恶性肿瘤或恶性病史，以下情况除外： a 在筛选前>12个月经治愈性疗法成功治疗的宫颈原位癌；或 b 经治愈性疗法成功治疗后的皮肤基底细胞癌。
6	人群#1排除标准：6. 在研究期间怀孕或哺乳或计划怀孕的受试者。
7	人群#1排除标准：7. 乙型肝炎、丙型肝炎或HIV感染检测结果呈阳性或已接受过治疗的受试者。 关于乙型肝炎，筛选时慢性乙型肝炎感染检测结果为阳性，定义为（1）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性或（2）乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性。
8	人群#1排除标准：8. 受试者存在以下情况： a. 在过去12个月内有一次以上带状疱疹发作和/或机会感染史，口腔念珠菌病、阴道念珠菌病和皮肤真菌感染除外。 b. 在筛选时或至随机分组时有需要系统治疗的活动性病毒、细菌或其他感染，或签署ICF前12个月内需要静脉注射抗生素的2次以上感染史。 c. 在就个体受试者的参与风险作出决定时，受试者有COVID-19的流行病学风险（近期暴露、高风险居家）以及基于目前对重度疾病风险因素的了解，有与 COVID-19严重程度相关的健康风险。有COVID-19活动性感染、疾病或其他重大感染的受试者，或研究者认为可能存在不可接受的COVID-19或并发症风险的受试者不应进行随机化。 d. 在随机分组前2周内有SARS-CoV-2检测阳性记录的受试者。如果无症状，SARS-CoV-2检测阳性的受试者可在阳性检测后至少2周重新筛选，如果是有症状的COVID-19疾病，则在至少3周后重新筛选。
9	人群#1排除标准：9. 具有严重过敏史或对IP制剂的任何组分或任何其他生物疗法有已知的反应史。
10	人群#1排除标准：10. 患有任何严重心血管、呼吸、内分泌、胃肠道、血液学、神经学、精神病学或全身性疾病或任何其他在研究者看来会使受试者处于不可接受的并发症风险、干扰IP评估或混淆受试者安全性或研究结果解释的任何其他疾病。
11	人群#1排除标准：11. 不能或不愿遵守方案要求的受试者（例如滥用活性药物或酒精）。
12	人群#1排除标准：12. 在ICF签名前4周内接受过活（减毒）疫苗的受试者。
13	人群#1排除标准：13. 最后一次使用试验性生物制剂（第14条列出的除外）或口服药物的时间<随机前3个月或5个半衰期。
14	人群#1排除标准：14. 在随机化之前12个月内已经用任何生物学B细胞耗竭疗法（例如，利妥昔单抗、奥瑞珠单抗，或者奥法木单抗）或在随机前<3个月采用其他 B细胞靶向疗法（例如，贝利木单抗）进行过治疗的受试者。
15	人群#1排除标准：15. 在随机化前6周内注射皮质类固醇（包括关节内给药）或用>10mg/天的口服泼尼松或等效物治疗。允许口服皮质类固醇≤10mg/天的泼尼松或等效药的伴随治疗，前提是从筛选前≥2周一直到随机化（第1天）剂量保持稳定，并且预期在治疗期间保持稳定。允许针对哮喘、慢性阻塞性肺病或皮肤病给予吸入性或局部用皮质类固醇，条件是预期在研究期间剂量保持稳定。
16	人群#1排除标准：16. 在筛选访视前24周内用全身皮质类固醇治疗除SS、RA和SLE外的适应症超过2周。
17	人群#1排除标准：17. 使用以下药物治疗： a. 抗疟药（例如，氯喹，羟氯喹，奎纳克林）：在签署ICF之前8周内或在筛选期间启用或改变剂量。 b. MTX：剂量>20毫克/周；或从签署ICF之前4周内至随机化（第1天）MTX 剂量有任何变化或开始新的给药，或者给药途径有任何变化。 c. 硫唑嘌呤（AZA）：剂量>150mg/天，或从签署ICF之前4周内至随机化（第1天）剂量有任何变化或开始新的给药，或者给药途径有任何变化。 d. 来氟米特：剂量>20 毫克/天；或者从签署ICF之前4周内至随机化（第1天）剂量有任何变化或开始新的给药。 e. 麦考酚酸吗乙酯（MMF）：剂量>2g/天；或者从签署ICF之前4周内至随机化（第1天）剂量有任何变化或开始新的给药。 f. 如果最后一剂给药的时间是在下列时间之内，则可使用任何其他DMARD、免疫抑制剂或抗增殖剂： 签署 ICF 前 4 周或者 药物专属的 5 个消除半衰期时间(如果时间超过4周)。 g. 在研究者看来将会干扰对IP评估或对受试者安全性或研究结果解释的任何药物治疗。 h. 从签署ICF之前2周内至随机化（第1天）启用西维美林或毛果芸香碱和环孢菌素滴眼液（Restasis®）或增加给药剂量。
18	人群#1排除标准：18. 在筛选前的任何时间接受过抗CD40L化合物治疗的受试者。
19	人群#1排除标准：19. 在筛选时进行以下任何一项血液检查的受试者： 天冬氨酸氨基转移酶（AST）>2×正常上限（ULN） 丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2×ULN 总胆红素（TBL）>2×ULN 血红蛋白<75g/L. 中性粒细胞<1.0×10^9/L. 血小板<100×10^9/L. 凝血酶原或部分凝血活酶时间（PTT）>ULN
20	人群#2排除标准：1. 患者在签署ICF前2年内有确诊的深静脉血栓形成或动脉血栓栓塞病史。
21	人群#2排除标准：2. 患者有静脉血栓栓塞或动脉血栓形成危险因素（例如，筛选前12周内进行制动或大手术）、血栓前状态（包括但不限于先天性或遗传性抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S缺乏或确诊为灾难性抗磷脂综合征）。
22	人群#2排除标准：3. 需要抗凝药物治疗的患者（氯吡格雷、普拉格雷、华法林、低分子肝素等）。允许使用低剂量阿司匹林治疗（最高达325毫克/天）。
23	人群#2排除标准：4. 伴发多肌炎或皮肌炎或系统性硬化症。
24	人群#2排除标准：5. 活动性恶性肿瘤或恶性病史，以下情况除外： a 在筛选前>12个月经治愈性疗法成功治疗的宫颈原位癌；或 b 经治愈性疗法成功治疗的皮肤基底细胞癌。
25	人群#2排除标准：6. 在研究期间怀孕或哺乳或计划怀孕的受试者。
26	人群#2排除标准：7. 乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 感染检测结果呈阳性或已接受过治疗的受试者。 关于乙型肝炎，筛选时慢性乙型肝炎感染检测结果为阳性，定义为（1）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性或（2）乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性。
27	人群#2排除标准：8. 受试者存在以下情况： a. 在过去 12 个月内有一次以上带状疱疹发作和/或机会感染史，口腔念珠菌病、阴道念珠菌病和皮肤真菌感染除外。 b. 在筛选时或至随机分组时有需要系统治疗的活动性病毒、细菌或其他感染，或签署ICF前12个月内需要静脉注射抗生素的2次以上感染史。 c. 在就个体受试者的参与风险作出决定时，受试者有COVID-19的流行病学风险（近期暴露、高风险居家）以及基于目前对重度疾病风险因素的了解，有与COVID-19严重程度相关的健康风险。有COVID-19活动性感染、疾病或其他重大感染的受试者，或研究者认为可能存在不可接受的COVID-19或并发症风险的受试者不应进行随机化。 d. 在随机分组前2周内有SARS-CoV-2检测阳性记录的受试者。如果无症状，SARS-CoV-2检测阳性的受试者可在阳性检测后至少2周重新筛选，如果是有症状的COVID-19疾病，则在至少3周后重新筛选。
28	人群#2排除标准：9. 具有严重过敏史或对IP制剂的任何组分或任何其他生物疗法有已知的反应史。
29	人群#2排除标准：10. 患有任何严重心血管、呼吸、内分泌、胃肠道、血液学、神经学、精神病学或全身性疾病或任何其他在研究者看来会使受试者处于不可接受的并发症风险、干扰IP评估或混淆受试者安全性或研究结果解释的任何其他疾病。
30	人群#2排除标准：11. 不能或不愿遵守方案要求的受试者（例如滥用活性药物或酒精）。
31	人群#2排除标准：12. 在ICF签名前4周内接受过活（减毒）疫苗的受试者。
32	人群#2排除标准：13. 最后一次使用试验性生物制剂（第14条列出的除外）或口服药物的时间<随机前3个月或5个半衰期。
33	人群#2排除标准：14. 在随机化之前12个月内已经用任何生物学B细胞耗竭疗法（例如，利妥昔单抗，奥瑞珠单抗，奥法木单抗）或在随机前<3个内采用其他B细胞靶向疗法（例如，贝利木单抗）进行过治疗的受试者。
34	人群#2排除标准：15. 使用以下药物治疗： a. 抗疟药（例如，氯喹，羟氯喹，奎纳克林）：在签署ICF之前8周内或在筛选期间启用或改变剂量。 b. 从签署ICF之前4周内直至随机化（第1天），口服、肌内注射、静脉注射或关节内使用皮质类固醇。 c. 如果最后一剂给药的时间在下列时间内，则可使用MTX、AZA、来氟米特、其他cDMARD或免疫抑制或抗增殖药物治疗： 签署ICF前4周或者 药物专属的5个消除半衰期时间(如果时间超过4周)。 d. 在研究者看来将会干扰对IP评估或对受试者安全性或研究结果解释的任何药物治疗 e. 从签署ICF之前2周内至随机化（第1天）启用定期安排的非甾体类抗炎药或增加给药剂量。 f. 从签署ICF之前2周内至随机化（第1天）启用西维美林或毛果芸香碱和环孢菌素滴眼液（Restasis）或增加给药剂量。
35	人群#2排除标准：16. 在筛选前的任何时间接受过抗CD40L化合物治疗的受试者。
36	人群#2排除标准：17. 在筛选时进行以下任何一项血液检查的受试者： 天冬氨酸氨基转移酶（AST）>2×正常上限（ULN） 丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2×ULN 总胆红素（TBL）>2×ULN 血红蛋白<75g/L. 中性粒细胞<1.0×10^9/L. 血小板<100×10^9/L. 凝血酶原或PTT>ULN