新疆维吾尔自治区 克孜勒苏柯尔克孜自治州BMS-986165招募试药员补贴

1、试验目的
评估BMS-986165在狼疮性肾炎患者中的安全性和耐受性；评估BMS-986165相比安慰剂的有效性

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

3、入选标准

1	a) 愿意参加研究且有能力获得知情同意b) 愿意且有能力完成研究特有的所有流程和访视
2	a)符合SLICC)的SLE标准。（参见？附录5） b) 能够确诊活动性III型（A或A/C）、IV-S型（A或A/C）或IV-G型（A或A/C）LNISN/RPS的肾组织活检结果；或V型（合并III或IV型）（参见附录12）：i. N/A，根据修订方案10 ii. N/A，根据修订方案10 iii. iii. 若在筛选前≤6个月内已进行了活检，研究中心/实验室可选择一下样本中的至少一个：肾新鲜活检组织；肾历史活检组织（福尔马林固定石蜡包埋块）；肾存档切片；或数字影像切片（更多详细信息请参阅 Arkana 实验室手册） iv.若未在筛选前3个月内进行组织活检，且受试者符合所有其他入选资格标准，作为本研究的一部分，应进行一次组织活检。 c)N/A，根据修订方案10 d) 采用 24 小时尿液样本评估的 UPCR ≥ 1.5 mg/mg（针对筛选前 ≤ 6 个月采集活检样本的受试者）或 UPCR ≥ 1 mg/mg（针对筛选前 ≤ 3 个月采集活检样本的受试者）
3	a) N/A，根据修订方案10 b) 若受试者正在服用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或抗疟疾药，其剂量必须在随机分组至B部分研究前至少 4 周内保持稳定，且预计在B部分研究过程中不会发生改变。 c) 如？附录 7 所述，必须满足其他免疫调节剂或生物药品的停药期要求。若某具体药品未列出，可咨询 PRA 医学监查员获得指导；一般停药期为4周或5个半衰期，以二者中更长的时间为准。 d) 筛选时，允许单不要求首选受试者已服用MMF≤24周。建议的目标剂量为1.5至2.0g/天（最大 3.0 g/天），除非受到毒性或不耐受的限制（有关个体目标剂量的更多详细信息请参阅第 6.1 节）
4	a)筛选时年龄在18（或当地法定年龄）至75岁（含上下限）之间的男性和女性 b) 筛选时、A部分研究中MMF首次给药前24小时内及B部分研究中设盲治疗首次给药前，有生育能力的女性(WOCBP)必须为血清或尿液妊娠检查（最低灵敏度为25IU/L或相当单位的β-人绒毛膜促性腺激素）阴性。 c) 女性不得处于哺乳期 d) MMF的避孕要求比BMS986165更加严格，所以整个参加研究期间及MMF或设盲研究治疗末次给药后的一段时间内，必须符合针对MMF的如下要求（参见？附录4）： i.WOCBP： a.根据MMF的处方信息，整个研究过程中及MMF末次给药后至少6周内，服用MMF的受试者必须采取可接受的避孕措施（参见附录4中列出的选项） b.必须告知受试者MMF可能会降低口服避孕药的有效性，需要采用额外的屏障避孕法 ii.与WOCBP具有活跃性关系的男性： a.受试者必须告知其任何或所有伴侣，其已参加研究，在男性受试者参加研究期间及末次MMF给药后至少90天内需要采取避孕措施。 b.根据MMF的处方信息，服用MMF的男性受试者在MMF末次给药后至少90天内必须继续采取有效的避孕措施，且不得捐献精子

4、排除标准

1	a) 单纯ISN/RPS V型膜性LN b) 筛选时估算肾小球滤过率（eGFR；用肾脏病膳食改良试验[MDRD]公式计算）≤30mL/分钟/1.73m2 c) N/A，根据修订方案10 d) 有肾脏移植史或在研究期间计划接受肾移植 e) 终末期肾病 f) 除SLE之外的自身免疫性疾病，继发性干燥综合征、乳糜泻和稳定期桥本氏甲状腺炎（基于正常的促甲状腺激素[TSH]，或若筛选时TSH异常，游离甲状腺激素[T4]正常；将具有异常TSH和异常游离T4的受试者排除，但可在与PRA医学监查员协商后，在调整甲状腺激素替代疗法至少6周后再次进行筛选）除外 g) SLE重叠综合征，如混合性结缔组织病或同时患有硬皮病或类风湿性关节炎 h) 抗磷脂综合征(APS)： a) 以下为排除性标准： i. 根据Sapporo标准（参见？附录13）定义的已确诊APS（若筛选前12个月内已发生血栓性事件或病态妊娠） ii. 灾难性APS病史（参见？附录14） b) 以下为非排除性标准： i. 只要无血栓形成或病态妊娠史，筛选时抗磷脂抗体的阳性结果为非排除性标准 ii. 只要受试者持续接受适宜的抗凝治疗（华法林、低分子量肝素或更新颖的抗凝剂），筛选前12个月以前的血栓形成事件为非排除性标准 iii. 只要受试者持续服用低剂量阿司匹林或等效药物，筛选前超过12个月伴有病态妊娠史的APS病史为非排除性标准 i) 活动性或不稳定的狼疮神经精神性表现，包括但不限于不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)A标准定义的任何情况，但患有多发性单神经炎和多发性神经病的受试者除外（经CRS批准可允许这些受试者参加研究）。 j) N/A，根据修订方案6 k) 筛选前12个月内接受透析或在入组研究后计划接受透析
2	其他医学情形和病史 a. 孕妇或哺乳期妇女 b. 筛选时收缩压>150和/或舒张压>90mmHg（基于至少间隔5分钟的两次读数的平均值）；若筛选时收缩压在150-170mmHg之间和/或舒张压在90-100mmHg，受试者必须在A部分研究中接受管理，保证随机分组时的血压不超过150/90mmHg（基于至少间隔5分钟的两次读数的平均值） c. 筛选时的身体质量指数(BMI)≥40kg/m2 d. 任何严重疾病/病症，提示不稳定临床状况的证据或严重、进行性或未控制病症的症状（如肝脏、血液、胃肠道、内分泌、肺、免疫系统、精神疾病或非SLE相关肾病），或按医学判断，可能使受试者在参加研究中面临不可接受风险的局部活动性感染/感染性疾病 e. 研究治疗首次给药前30天内的任何重大手术或研究过程中计划进行的任何手术 f. 筛选前5年内的癌症或癌症史或淋巴组织增生性疾病史（筛选访视前1年内已成功治疗且无复发证据的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外） g. 纽约心脏协会(NYHA)III或IV级充血性心力衰竭或近期发作且引起NYHA III/IV症状的各种心力衰竭 h. 筛选前24周内急性冠状动脉综合征（如心肌梗死、不稳定性心绞痛）和/或任何严重脑血管疾病病史 i.筛选访视前1年内严重血栓形成事件（如肺栓塞、中风、深静脉血栓）
3	j. 当前或近期（随机分组前3个月）发生可能影响口服研究治疗药物吸收的胃肠道疾病，包括胃肠道手术 k. 根据研究者的判断，研究期间可能需要额外全身性糖皮质激素治疗的非SLE并发疾病（如哮喘） l. 非活动性SLE引起的严重、进行性或未控制的肾脏、肝脏、血液、胃、肺、心脏或大脑疾病 m. 筛选前52周内需要使用全身性皮质类固醇（不包括局部或吸入型皮质类固醇）的共存疾病 n. 控制不佳的或晚期糖尿病，表现为筛选时的血红蛋白A1c≥8.0%，或诸如糖尿病性肾病等活动性糖尿病并发症 o. 有证据表明肾小管间质病变程度提示肾功能出现显著不可逆的下降（肾小管间质纤维化>50%或肾小球硬化>50%） p. 与SLE无关的肾病，包括顽固性、非SLE相关的脓尿或血尿（如出血性膀胱炎） q. 随机分组前4周内发生大量失血(>500mL)或接受输血 r. 无法耐受口服给药 s. 无法耐受静脉穿刺术和/或静脉通路开放不顺利 t. 根据《精神疾病诊断与统计手册IV》（参见？附录8）定义的近期（筛选前6个月内）物质依赖或滥用 u. 基于医学判断，任何使受试者不适合参与本研究、可能干扰受试者安全性或研究结果解读或研究者出于其他理由认为不适合本研究的疾病或病症
4	a. N/A，根据修订方案10 b. 无法满足第？6.10.1节中列出的限制条件和禁止治疗 c. 既往TYK2或JAK抑制剂暴露 d. 既往阿尼弗洛姆单抗、优特克或干扰素-α kinoid疫苗暴露 e. 筛选前52周内接受过利妥昔单抗给药 f. 筛选前24周内接受过环磷酰胺或静脉(IV)用免疫球蛋白给药 g. 筛选前24周具有血浆置换史 h. 筛选前4周内接受过口服或IV钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢菌素、伏环孢素、他克莫司）给药 i. 当前正在接受阿片类药物给药，但符合以下所有标准的情况除外： a. 在随机分组前至少2周内保持处方剂量稳定 b. N/A，根据修订方案6 c. N/A，根据修订方案6 d. 根据研究者的判断，受试者使用阿片类药物不会对方案特定的有效性和安全性评估产生影响 e. 剂量不超过相当于每天30mg吗啡（常用阿片类药物剂量相当于吗啡的毫克数见？附录15）
5	j. 除经过PRA医学监查员批准外，任何当前或预期使用的非甾体抗炎药（整个研究过程中，允许使用剂量不超过325mg/天且剂量稳定的阿司匹林） k. 筛选前其他研究用药物必须至少停药12周或5个半衰期，以二者中更长的时间为准 l. 使用已知与MMF相互作用的合用药物 m. 在研究第1天前的4周内，使用了治疗SLE、LN或其他免疫性疾病的任何植物制剂（例如，萃取自植物、矿物或动物的草药补充剂或中药）；如有疑问，研究者应咨询PRA医学监查员 n. 目前正在服用 MMF、氨基喹啉（例如，羟氯喹）或皮质类固醇以外的免疫抑制剂；特定药物要求的停药时间参见附录 7；例外情况必须与医学监查员讨论并获得其批准。（如果既往接受过 MMF 治疗，随后停用，则在 A 部分研究中重新开始 MMF 治疗之前必须至少有 6 个月的洗脱期；对于长期接受 ≤ 750 mg/天 MMF 的受试者，如果筛选时 MMF 治疗仍持续，则可以接受；在筛选时接受 > 750 mg/天的受试者在筛选前接受较高剂量的时间可能未超过 24 周）
6	与可能的感染相关的表现 a. 提示活动性或潜伏性结核病(TB)的如下证据： i. 活动性TB病史，不论是否已完成充分的治疗 ii. 根据研究者的判断，筛选期间具有活动性TB的症状或体征 iii. 筛选期间获得的胸部X光检查记录（或筛选前6个月内的胸部X光或计算机断层扫描[CT]结果）表明存在当前活动性或既往活动性肺TB iv. 潜伏性TB感染(LTBI)定义为在不存在临床表现的情况下，筛选时用QuantiFERON®-TBGold、QuantiFERON®-TBGoldPlus或T Spot®测定方法进行的IFN-γ释放试验(IGRA)或其他诊断试验的结果为阳性；注：若满足下述条件，此类受试者有资格参加研究(1)当前无活动性TB的体征或症状且(2)受试者在筛选前5年内已接受充分且有记录的LTBI治疗或已按照当地指导原则启动了对LTBI的预防性治疗，且在治疗1月后现在重新接受筛选。受试者必须同意完成当地推荐的LTBI疗程，方可继续参加研究 v. N/A，根据修订方案10
7	vi. 筛选时的 IGRA 结果不确定，且无活动性 Tb 的体征或症状；注：筛选时 IGRA 试验结果不确定的受试者必须接受复查以确认结果。若经 PRA 医学监查员批准，复查可在当地进行，可采用不同类型的 IGRA 测定方法。如果第二次检查的结果仍为不确定，应填写 TB 问卷（附录 20）。如果 TB 问卷表明无新/近期风险，则受试者可能符合入选资格，前提是不符合 TB 的其他排除标准，并且根据第 8.7.2 节每 6 个月进行一次 IGRA 检测。如果存在新/近期风险，受试者将被排除在研究之外。若第二次检查的结果为阳性，则将受试者视为具有 LTBI。若第二次检查的结果为阴性，只要受试者不符合 TB 的其他排除标准，则受试者有资格参加研究。
8	b. 筛选时任一以下乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)或人免疫缺陷病毒(HIV)的血清学结果： i. HBV证据，定义为满足以下任一条件： i. 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性 ii. 存在HBV脱氧核糖核酸(DNA) iii. 抗乙型肝炎核心抗体（抗HBc抗体）阳性，但不伴随乙型肝炎表面抗体（抗HBs抗体）阳性 ii. HCV证据，定义为同时满足以下两个条件： i. 抗HCV抗体阳性 ii. HCV确证试验（聚合酶链式反应）结果呈阳性 iii. 抗HIV-1或HIV-2抗体阳性 c. 当前正在接受针对慢性感染的治疗（如肺孢子菌、巨细胞病毒、单纯性疱疹、带状疱疹、侵袭性细菌或真菌感染，或非典型分枝杆菌）；此类感染的预防性用药是非排除性的
9	d. 先天性或获得性免疫缺陷病史 e. 随机分组前30天内已知的活动性感染，或任何需要住院或抗微生物药物（如抗生素、抗病毒、抗真菌或抗寄生虫药物）肠外给药（肌肉注射或IV）治疗的重大感染事件，或随机分组前2周内完成口服抗微生物药物给药 f. 筛选前30天内接受活疫苗给药或接受灭活疫苗给药；可在任意时间接受流感或肺炎球菌疫苗给药，但BMS 986165对疫苗应答的影响未知；治疗期间或设盲研究治疗末次给药后2个月内不得使用活疫苗，且治疗期间应按照当地指导原则使用其他灭活疫苗（如破伤风） g. 筛选前 12 周内严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染（疑似或确诊）
10	a. 与本研究目标人群不符的器官功能障碍或其他临床显著的体格检查、生命体征或实验室检查结果异常 b. 非SLE引起的筛选时胸部X光或心电图(ECG)的临床显著异常 c. 筛选时实验室检查结果中的临床显著异常，包括： i. 直接抗球蛋白试验（直接库姆斯试验）结果呈阳性，并具有溶血证据 ii. 丙氨酸转氨酶(ALT)>2×正常值上限(ULN)，但明显与SLE相关的情况除外 iii. 血清天冬氨转氨酶(AST)>2×ULN，但明显与SLE相关的情况除外 iv. 血清总胆红素>1.5×ULN，但明显与SLE或已确诊的吉耳伯特氏病综合症相关的情况除外 v. 血红蛋白<8g/dL(80g/L) vi. eGFR（MDRD公式）≤30mL/min/1.73m2 vii. 中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.2×103/μL(1.2×109/L) viii. 血小板计数<50×103/μL(50×109L) ix. 游离T4异常：若受试者在筛选时TSH异常（相对于实验室参考范围），则应进行游离T4评估。排除具有游离T4异常者，但已确诊为甲状腺功能异常且正在接受甲状腺激素替代疗法者除外；这些受试者可在调整甲状腺激素替代疗法至少6周后再次接受筛选。此类病例应与PRA医学监查员协商。 d.根据研究者的判断，研究中可能对受试者造成不可接受风险的任何其他显著的实验室检查或其他异常
11	过敏与不良药物反应 a. 任何严重的药物过敏史（如过敏性反应或肝毒性）
12	其他排除标准 a. 非自愿隔离如入狱（注：在某些特定情况下，可接受已入狱的个人入组研究或继续作为受试者。但需严格的限制条件并经 BMS 批准） b. 精神或身体疾病（如感染性疾病）治疗所需的强制隔离 c. 无法满足研究方案的要求